157376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-nitrilo-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilaminopropán és sói előállítására

7 157376 8 oldjuk és éter es hidrogénkloridot hozzáadva a hidrokloridot kristályosan kicsapjuk. Elkülönítés és szárítás után 0,5 g tiszta terméket kapunk 134—136° olvadásponttal. 7. példa l-(2-Nitrilo-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán-hidroklorid {a g) eljárás szerint) 1,5 g (0,0054 mól) l-(2-nitrilo-fenoxi)-24iid~ roxi-3-(N-acetil-N-izopropilamino)-propánt 20 ml vízmentes etanolban oldunk, 0,5 káliumhidroxidot adunk hozzá ós 1 óra hosszat keverés közben vLsszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel digeráljuk. Az oldhatatlan részeket éterben felvesszük, az éteres fázist vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött megszárítjuk. Az éter ledesztillálása után visszamaradó 0,95 g nyersbázist etanolban oldjuk és éteres hidrogénkloridot adunk hozzá. Éter hozzáadására a hidroklorid kikristályosodik. Olvadáspontja 137—139°. 8. példa l-(2-Nitrilo-fenoxi-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propán-hidroklorid (a h) eljárás szerint) 2,97 g (0,01 mól) l-(2-amino-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropil-amino-Hpropán-hidrokloridot feloldunk 3,5 ml tömény sósav és 20 ml víz elegyében. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 10 ml vízben oldott 1,4 g (0,02 mól) nátriumnitritet, miközben a hőmérsékletet keverés közben lÖ°-on tartjuk. További 30 perc után 15 perc alatt 80—90°-on hozzácsepegtetjük 5 g rézszulfátnak és 5,6 g rézcianidnak 30 ml vízzel készült, keverés közben 90°-ra melegített oldatát. A reakció befejezésére a reakciókeveréket további 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az elgyantásodott részeket eltávolítjuk és a vizes szüredéket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött megszárítjuk és a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt szilárd terméket etilacetátból pétroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. A bázist etanolban oldjuk, éteres hidrogénkloridot adunk hozzá, majd a hidrokloridot éter hozzáadásával kristályos alakban kicsapjuk. Olvadáspontja 135—137°. 9. példa 23,4 g (0,1 mól) racém l-(2-nitrilo-fenoxi)-2~ hidroxi-3-izopropilamino-propánt feloldunk 125 ml metanolban, hozzáadjuk 38,6 g (0,1 mól) (—)-di-0,0-p-toluilborkősavnak 125 ml metanollal készült oldatát, és 20°-on napokig állni hagyjuk. Ezután a kristályos csapadékot leszívatjuk. A szüredékhez 125 ml vizet adunk, és ismét állni hagyjuk. A lassan kiváló "nagy kristályokat végül elkülönítjük. Olvadáspontjuk 164—168°, [CCP°D = — 100. A kapott (—)-di-0,0-p-toluütartarátból 5 g-ot 100 ml éterrel és 50 ml n nátronlúggal erőteljesen rázunk, majd az éteres (fázis elválasztjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, és magnéziuumszulfát fölött megszárítjuk. Az éteres oldatot leszűrjük, és a szüredékhez éteres hidrogénklorid oldatot adunk. A kivált kristályos terméket etanolból éter hozzáadásával átkristályosítjuk. Hozam. 1,5 g. A hidroklorid olvadáspontja 131—133°; [ia]20

D = —28,1°. Készítmények példái 1. Tabletták l-(2-nitrilo-ifenoxi)-2-hidroxi--3-izopropil-amino-propán-HCl 40,0 mg kukoricakeményítő 164,0 mg dikalciumfoszfát 240,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg | i j 445,0 mg Előállítás Az alkotórészeket egymással bensőleg összekeverjük és a keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumot 445 mg-os tablettákká préseljük. Minden tabletta 40 mg hatóanyagot tartalmaz. 2, Zselatinkapszulák A kapszulák tartalma a következő: (—)-l-j(2-nitrilo-fenoxi)-2-J

hidroxi-3-izopropilamino-propán • HCl 25,0 mg ku'koricakeményítő 175,0 mg 200,0 mg Előállítás Az alkotórészeket bensőleg Összekeverjük és a keveréket 200 mg-os adagokban kellő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Minden kapszula 25 mg optikailag aktív hatóanyagot tartalmaz. 3. Injekciós oldat Az oldat a következő alkotórészekből készül: l-(2-<nitruoj

fenoxi)-2Hhidroxi-3-izopropilamino-propán • HOl , 2,5 rész • EDTA (etiléndiamintetraecetsav) nátriumsója 0,2 srész desztillált vízzel kiegészítve 100 srészre 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4