157333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
7 157333 8 alifás monolkarbonsav N-di (kevés szénatomös alkil)szubsztituált savamid ja jelenlétében klórozó- vagy brómozószerekkel reagáltatjuk. Oldószerként ebben a reakcióban például kloroform, metilénklorid vagy maga az N-di (kevés szénatomos alkil)szubsztituált savamid alkalmas. Az így kapott 2-benziloxi-2-etilmalonsavhalogenid-monóetilésztert egy tercier amin, például piridin, trietilamin, N-etildiizopropiíamin vagy N-metilmorfolin jelenlétébén kb. 20—80 °C-on IV általános képletű vegyületékkel kondenzáljuk. Ezt a kondenzációt az adott reakciókörülmények között iners oldószerben, például dioxáriban vagy ' oldószer nélkül hajtjuk végre. Az.V általános képletű vegyület így kapott acilozási termékéről a benziloxicsoport hidrogenolitikusan, például közönséges nyomáson és 10—. 80 °C között az adott • réatkcjókörülmények között iners oldószerben, mint például egy kevés szénatomos alkoholban, etilacetátban vagy jégecet és víz elegyében, palládiumszén vagy Raney-nikkel katalizátorként való alkalmazásával lehasítható, amikor spontán sztereospecifikus (a 10b-helyzetű C-atomra vonatkozóan) gyűrűzáródás következik be a VI általános képletű vegyületekké. A diasztereoméreíkké való szétválasztás elvégezhető továbbá az V, VI vagy X általános képletű vegyületek szintjén kromatográf iával, például Szilikagélerí, amikor elulálószerként például metilénklorid különböző metanoltartaíommal jó szolgálatot tesz. A VI általános képletű vegyületeket híg vizes nátronlúggal szobahőmérsékleten elszappanosítjuk a VII általános képletű szabad savakká, amelyek frissen szublimált foszforpentakloriddal szobahőmérsékleten vagy nátriumsóik alakjában egy az adott reakciókörülmények között iners oldószerben, például éterben vagy petroléter és éter elegyében oxalilkloriddal reagáltatva áthalakíthatók a VIII általános képletű savkloridokká. A VIII általános képletű vegyületeket Önmagában ismert módon nátriumaziddal átalakítjuk a IX általános képletű vegyelütekké, amelyek toenzilalkohollal az izocianáttá átrendezve egy iners oldószerben, .például kloroformban a. megfelelő X képletű uretánokat szolgáltatják. A benziloxikarbonilcsoport például pallaádiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten savas oldatban való hidrogénezéssel lehasítható, és így a II általános képletű vegyületeket kapjuk a megfelelő sók alakjában. A II általános képletű vegyületek "hidrokloridjaihoz azonban úgy is hozzájuthatunk, hogy a IX általános képletű azoidokat az adott reakciókörülmények között iners. oldószerben, amelyben a II általános képletű vegyületek sói nehezen oldhatók, mint például dimetoxietánban, közelítőleg elméleti mennyiségű sósavval és vízzel hevítjük. Azok a kiindulási anyagok, amelyek előállítását nem írjük le, ismertek vagy önmagukban -ismert eljárásokkal, illetve a példákban leírt eljárásokkal analóg módon előállíthatok. .5 Az alábbi példákban szemléltetjük az -eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteiket Celsius-fokokban adjuk meg, és korrigálatlanoik. 10 A pK értékeket mctileelloszolv és víz 80:20 térfogatarányú elegyében határoztuk meg. 1. példa 15 Ergonin, ergoninin 3,3 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-etil-5--izopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-20 -oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l^c]pirazin-hidrokloridnak és 6 g d-lizergsavlklorid^hidrokloridnak 40 ml vízmentes metilénkloriddal készült, —10°-j ra hűtött szuszpenziójába keverés közben 15 perc alatt 7,9 ml vízmentes piridint csepegtetünk, 25. miközben a hőmérsékletet állandó értéken tartjuk. Ezután a barna szuszpenziót 30 percig 0-°-on, majd 3 óra hosszat 20°-on tovább keverjük. Feldolgozásám 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 100 ml 2 n vizes szódaoldattal rázzuk. 30 Ezután még 3 ízben 50 ml 5% piridint tartalmazó -metilénkloriddal utóextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 1 ízben 50 ml 10%os konyhasóoldattal mossuk, és nátriumszulfát fölöitt megszárítjuk. Az oldószernek vákuumban . £5 való ledesztillálása után 60°-os fürdgben a még -visszamaradt piridint a maradéknak 2 ízben 40 ml meleg toluollal való digerálása és azt követő ledesztillálás útján eltávolítjuk. A kapott világosbarna habot még I óra hosszat 60°-on nagy- . 40 'vákuumban szártíjuk, és 50-szeres mennyiségű alumíniumoxidon (II—III aktivitás) kromatografáljuk. 0,1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az ergoninint, és metanolból 206—207%-on bomló színtelen prizmák alakja- . 45 ban kikristályosítjuk. (Metilénklorid és metanol elegyéből való kétszeri átkristályosítás után a bomlásipanJt .219—220°-ra nő.) [a]20D = +424° (c = 1, kloroformban). 0,5% metanolt tartalma-, zó metilénkloriddal az ergonint eluáljuk, és 50 etanolból kikristályoisítjuk. Bamláspontja 207— 208°, [a]20 D = —182° (c=l, kloroformban). Bimaleinát. Etanolból, bomláspontja 183—185°, [ia]20 D = +88° i(c = 1, piridinben); 50 A kiindulási anyagként használt (2R,5S,10aS, 10bS)-2amino-2->etil-5-izopropil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-öktahidro-8H-axazolö-[3,2-a]pirollo[2,l-c]pirazin4iidroklorid a következőképpen készült: 60 a) (3S,8aS,aS)-2-(a-etoxikarbonil-a-benzüoxibutiril)-3-izopropil-l ,4-dioxo-oktahidro-pirolo [l,2-a]pirazin. 19,6 g (3S,8aS)~l,4-dioxo-3-izopropil-oktahid-65 ro-pirrolo[l,2-a]-pirazin, 15 ml vízmentes piri-4
