157325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[1-(béta-helyettesített etil)-4-piperidil]-alkánsavamidok előállítására
3 157325 4 megfölelő (IV) általános képletű N-fHß-helyettesített etil)-4-piperidii]-iamin!ná 'redukáljuk és ezt valamely szerves savanhidriddel vagy savhalogeniddel ia kívánt i(I) általános képletű végtermékké atíilezzük. A íenti areakeiósoirozat első lépése, a (II) általános képletű l-)(/3-hie!lyettesített eitil)-4-piperi donnák a primer amiinnal való iraagálíatása célszerűen apoláros szerves oldószerben, savas katalizátor jelenlétében 'folytatható le; a reakció néhány árai ioinralás alatt simán és igen jó hozammal megy végbe. A kapott (III) általános képletű' pipeiridilón-vegyület közvetlenül az apoláros lOÜdószeirit tartalmazó reakcióközegben redukálható (alkálifém, pl. fémnátrium és alkohol, pl. etanol hozzáadása útján. Az így keletkezett '.(IV) általános képletű pipanidil-iaminszáamazéik aoilezése önmagában ismert módon, a szekundér aminők ,N-acilezésóneik szokásos reakciókörülményei között kerül lefolytatásra. Az eljárás első két 'lépésének, a piperidon-szármiazék amiinnál való ireagáltatásámak és a piperádilén-vagyülat redukálásainak együttes hozama a kiinduló piparidanra számítva 55—70%, míg a harmadik, acilezési írealkoió 85—90%~os termelési hányaddal adja a kívánt végterméket.; tehát míg, a fent idézett ismert eljárással, a kiinduló piparidinvegyületre számítva legfeljebb 15—20%~os összhozam volt elérhető, addig a találmányunk szerinti eljárás ugyancsak a kiinduló pipariicjanszármazefcra számítva 47—63% összhozammal adja a kívánt végterméket. A találmány szerinti elji i(I) álltalános képletű vegyületek ismert előállítási módjától tehát elsősorban abban különbözik, hogy kiindulóanyaigkónt tJ benziil-4-piperadon helyett 1--(/J-belyettesített etil)-4-piperidont retagáltatunk az 'R2 —NH 2 primer amannál; enmeík következtében nincsen szükség a közbenső termék feataliitikus hidrogénezés útján történő debenzilezésére és az ezt követő alküezésire a szintézis végén, mert a találmány szarint kapott közbenső termék a piparidingyűrű nitrogénatomján már tartalmazza a végtermék ' kívánt /3-helyettesített etilcsoportját. A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként keletkező (IV) általános képletű vegyületek általában új, az irodalomban le nem írt termékek; ugyancsak újak (az alábbi táblázatban 6. sz. allaitt említett vegyület 'kivételével) az általunk előállított és csatolt rajz szerinti (V) általános képlettel — ahol Rx és R 2 , R 3 ' a táblázatban megadott jelentésűek — jellemezhető ilyen vegyületek. Mindezek a vegyületek, amelyeknek a fizikai állandóit és elemzési adatait az alábbi táblázatban foglaltuk össze, az alább közölt példákban ismertetett eljárással állíthatók elő, a kívánt helyettesítőknek megfelelő ikiindulóanyagóbból. A találmány szarinti eljárás gyakorlati kivitéli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 61,0 g l-i(ß-fenilatil)-4-pip'anidont 30,6 g aniimlt, 0,1 g p-toluoilszulfonsiavät 600 ml xiiolban 5,3 óráig fonrailumk. A íreákció sarán keletkezett vizet vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. A kapott N-[l-'(J 6-l feniileti!l)-4-p i ip3ri'dilén] anilin oldatát 30 C°-ra lehűtjük és 55 g fémnátriumot taoitaJlmazó 400 ml toluolhoz: öntjük. Keverés 10 közben 2 óira alatt 300 ml etanolt csepegtetünk az elegyhez oly ütemben, hogy a hőmérséklet 60 C° legyen- Ezután a fém-nátnium teljes oldódásaiig foirraljűk, majd 30 C°Hra visszahűtjük és 140 g jégeoatet csepegtetünk be. A keletke-15 zett Na-aostatot 300 ml vízzel feloldjuk, a szerves fázist elválasztjuk és 2x300 ml vízzel extra^ háljuk. Káliumklar'bomáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 ml etanolból átkiristályosí'tjuk. Nyeredék 55 g N-[l-20 -(/?-ieniletil)-4-piperidil] anilin. Olvadáspontja 99 C°, tarmelés az l-(^fenLletíil)-4-pipeirido;nra vonatkoztatva 65,5%. A bázisból képzett dihidroklocnid olvadáspontja 198 C°, tisztasága jégeoates peirklóirsavval 25 titrálva 99,5%. A kapott 55 g N-[l-(£'-feniletil)-4jpiparidíil] anilint 30,6 g pröpionsavanhidriddel ós 330 ml toluollal 7 óráig foirnaJjuk, 20—25 C°-ira visiszahűtjük, majd 11,7 g NaOH 130 ml vizes oldatával extraháljuk. A szerves fázist 100 30 ml vízzel imossuk, -majd káliumkáirbonáttal szárítjuk és vákuumban oldósziarmentesítjük. Az olajos maradékot 330 ml petroléteirben forralással oldjuk, aiktívszénnel derítjük és 0 C° ~aiá lehűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, szárít-25 juk. iNyaredék 59 g N-[l-(/Meni!latii)-4-jpiperidil] propioaaniilid. Olvadáspont 84—85 C°, tisztaság jégeoetes perklórsavval titrálva 100%, termelés az N-[l-(/?-feniletil)-4-piparidil] lanilinre vonatkoiZítatva 90%. 40 50 2, példa: Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 24,1 g ecetsavanhidridet, használ-45 tunk. Nyeredék 59,4 g 'N-[l^(/?-feniletil)-4-piperidil] acetanilid. Olvadáspont 96—97 C°, tisztaság jégeoetes közegben parklársawal titrálva 99,6%, termelés az N-[!ln(/5-.feniaetil)-4-piperidil anilinre vonatkoztatva 87%. 3. példa: Az 1. példa szarint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az !-(/?-fen;ilet!il)-4-piparidon he-55 lyétt 46,5 g i l-(n-buitil)-4-piperid.ont vettünk. A redukció után kapott nyers N-[.l-.(m-ibutil)-4-piparidil] anilinből 300 ml absz. éteres oldatban, sósavgiáz bevezetéssel sósavas sót képeztünk. Nyeredék 61,3 g N-[l-(n-butil)-4-pipeiriidil] ani-60 lin-hidrokloirid, olvadáspontja 211 C°, tisztaság jégeoetes közegben perklórsavval. titrálva 99,6%, termelés az l-(n-'butil)-4-pipeirido-nira vonatkoztatva 67%. A kapott 61,3 g sósavas só 300 ml 60—70 C°-os vízzel ikószült oldatát 10%-os nátg5 ronlúgoldattal pH 8—9 értékre lúgosítottuk, ?.
