157324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, aromás aminoketonok előállítására
5 157324 6 trop elegyeket képeznek és így a keletkező vizet azaotrop elegy lalaíkjába-n folyamatosan lédesztffláiljuik a íreiakCióelagybőL A reakció lefolytatása sarán célszerű a formaldehidéit több [részletben és a ireakeiáegyenlet alapján számított ímennyiséginél többszörös, legalább 2—3-«zictrois mól-feleslegben alkalmazni. Amennyibem a reakciótermék a kiindulási amim sójával tenne szennyezve, úgy ennek tisztítását a báziákeveréke'k felszabadításával és a találmány szerintii vegyületnek megfelelő bázisnak vízzel nem keveredő >oldószieirtrel való fcirazáisával izoláljuk ós az aiminoíkeítoin bázist organikus olldóiszeirban oldjuk, lehetőleg poláros oldószerben is ismert módon ásványi savval sóvá alakítjuk. Az eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa: 92,8 g 4-m-ok'tii-aeetofenont {forrpont 128— 130 ° 0,li5 imim nyomáson n^D = 1-5052) 48,4 g piparidiin^híidrokloridiot és 18 g parafioirmíaldehidet Miszapoluník 120 ml absz. alfcohjolban és 1 ml (tömény sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot 1 árén át erős forrásban tanítjuk, miközben a parafoirmialldeihid depollimeirizáliodva lassan oldatba megy. A tiszta oldathoz ismét hozzáadunk 12 g pairafarmáldehtidet és további 2 órán keresztül ismét erős fofrirásban tartjuk. A .még méiag alkoholos oldatot 500 ml előzőleg csaknem forrpomtjára 'melegített acetonba csurgatjuk. A leváló csapadékot szűrés után 300 m!l vízzel feliszápoljuk és tömény ammóniával az aminoketoin bázist és a szennyező piperidin bázist felszabadítjuk. A báziskeverékből éteres kiirázássial az l-piparidino-3-(4'^nHok!tilfeml)-propan-3^om bázist izioláljuk. Az éter lehajtása után 60 g (kb. 45%) tiszta aminoketon bázist kapunk, melyet alíkohol^áteres közegben éterben oldott száraz sósavgázzal, ismert módom hidrokloriddá alakítjuk. Termelés 70,5 g. Op. 158—160°. 2. példa: 18,2 g pipeiridin-hidrakloriidot 35 g 4-n-oktil-propiofenon >(Fp. 132—133°) 0,ilS mm; n^D == = 1.5061), 6,8 g pairiaformialdehiidiat feiiszapolunk 79 ml initrometánnal, 10,3 ml absz. alkohollal, valamint 22,5 ml toluollal. A keveréket 0,3 ml tömény sósavval megisavanyítjuk és 30 peiroan át forraljuk olyan készülékben, amely alkalmas a keletkező víz elválasztásaira és a vele együtt eltávozott oldószeir-keverék lehűtésére és a lombikba való visszavezetésére. 30 perc után 3,15 imíl víz gyűlik össze. Ekkor a reakció gyakorlatilag befejeződötit. Az oldatot 400 ml éterire! hígítjuk és a nyers hidrokiloridot szűréssel izoláljuk. 250 ml vízben enyhe melegítéssel oldjuk, 70 ml tömény ammóniával az l-piperidino-2-mieitil-3-(4'-'n^aktiilfenil)-propain-3--on bázist felszabadítjuk és 5 x 100 ml éterrel izoláljuk. Az éteres oldatot hidegen szénnel derítjük, szűrjük és az étéitől vákuumban való bepárlássall megszabadítjuk. A kapoltt 15 g 5 amlnokatoin bázist 80 ml absz. alkoholban oldjuk és éterben oldott száraz sősavgázzal az oldat pH-ját 3-ira állítjuk be. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Termelés 17 g hidrakloirid só. Ezt alkohol-áceton 1:1 keveré-10 kében melegen oldjuk és lO-szereis éter hozzáadásával a hidir okiarid leválást elősegítjük. Az így kapott hiidírokloirid 148°-on olvad. 15 Szabadalmi igénypontok: 1. A 144 997 sz. tärzssziabadalom 1. igénypontja szeirinifci eljárás továbbfejlesztése az (I.) 20 álitallános képletű új, ér tágító hatású laromás aminoketomioik — e képletben RÍ egy előnyösein, p-helyzetű, 8—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot n 25 pedig 2 és 5 közötti egész számot képvisel, valamint ezek gyógyászatiilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sói, továbbá az e vegyületeiket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 30 valamely (II.) általános képletű aromás ketont — ahol Rí és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — formaldehid vagy valamely formaldehidet szolgáltató vegyület jelenlétében egy (III.) általános képletű gyűrűs 35 szekundér amannál — ahol n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ill. ennek valamely savval képezett addiciós sójával kandenzáltatunk és kívánt esetben az addiciós só alakjában kapott vegyületet szabad bázissá 40 va: gy valamely más savval képezett addiciós sóvá, ill. a szabad bázis alakjában kapott vegyületet valamely savval képezett addiciós sóvá alakítjuk át, és adott esetben az így előállított (I.) általános képletű vegyületet vagy 45 annak gyógyászatilag alkalmazható savval képezett addiciós sóját gyógyszerészéti vivőanyagok, stabilizátorok és/vagy más farmakológiailag aktív szerek hozzáadásával orális, rektális vagy parenteráliis beadásra alkalmas gyógyszer-50 készítménnyé, főként tablettává, drazsévá vagy injekciós oldattá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás floganatoisítási módja, azzal jellemezve, hogy- a kondenzációs íreaikciióit poláros oldószerben, előnyösen etanolban, egy vagy több további, a reakció folyamán képződő vízzel azeotrop elegyet képező oldószer hozzáadásával folytatjuk le és a képződő vizet a 'reakció folyamén azeotroipoisan ledesztilíláljuk a iraakcióeliegyből. 60 3. Az il. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási imódja, azzal jellemezve, hogy (II.) általános képletű aromás ketonként p-n-oktil-65 -acetofenomt alkalmazunk. 3
