157313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás embergyógyászati célokra alkalmas tisztaságú dietilkarbamazin-citrát előállítására

157313 3 4 Megállapítottuk ugyanis, hogy a dietilkarbamazin ismert módszerekkel való előállítása esetén elsősorban két forrásból származnak a termék tisztaságát lerontó és külön veszteséges tisztítási műveleteket szükségessé tevő kísérő szennyezések: egyrészt az NyN-dietilkarbamid közbenső termék előállításakor mindig keletkező tetraetilkarbamid kerül a szokásos eljárás esetében dietilkarbamazin-előállítási reakcióelegybe és szennyezi a végterméket is, másrészt pedig l-metil-piperazin az dietilkarbamilkloriddal való acilezése (vagy akár az 1--metil-:piperazin-4-karfoamilklorid dietilaminnal való reagáltatása) útján reakciótermékként kapott dietiikarbamazin-hidroklorid erős alkáli segítségével szabad bázissá való átalakítása során az erős alkáli hatására a piperazin-gyűrű könnyen felnyílik és ezáltal ugyancsak kellemetlen, nehezen eltávolítható melléktermékek keletkeznek. Ezek a szennyező melléktermékek nemcsak a termék külső jellemzőit (szín, szag stb.) rontják le olyan mértékben, hogy az •embergyógyászati felhasználásra alkalmatlanná válik, hanem növelik a termék toxikusságát, allergiás tünetek fellépését eredményezhetik és így az ismert előállítási eljárások nyers termékéből való eltávolításuk mindenképpen szükséges. Ezzel szemben a találmány szerinti új eljárással már közvetlenül olyan tiszta, szennyező melléktermékektől mentes l-metil-4-dietilkarbamil-jpiperazint állíthatunk elő, amelyből minden külön tisztítási művelet nélkül, egy műveletben nyerhető az embergyógyászati célra is teljesen megfelelő minőségű citrát-só is. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy 1--metil-piparazint vakuum-frakcionálással tisztított dietilkarbamilkloriddal reagáltatjuk bázisos ioncserélőgyanta jelenlétében; ilyen körülmények között a dietilkarbamilkloriddal való acilezési reakció simán, jó termelési hányaddal kapjuk a melléktermékektől mentes l-metil-4--dietilkarbamil-piperazint, mégpedig nem hidroklorid vagy más só, hanem citráttá közvetlenül átalakítható szabad bázis alakjában. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele kétféle módon lehetséges: a) az 1-metil-piperazínt katalitikus mennyiségű ioncserélő gyanta jelenlétében reagáltatjuk a vákuum-frakcíonálással tisztított dietilkarbamilkloriddal, amikoris az l-rnetil-4-dietilkarbamil-piperazin hidrokloridja keletkezik reakciótermékként, ezután a bázis felszabadításához sztöchiometrikusan elegendő mennyiségű további ioncserélő gyantát adunk a reakcióelegyhez, az ennek hatására szabaddá vált bázist tartalmazó reakcióelegyből a gyantát eltávolítjuk, és a reakcíóelegyhez közvetlenül hozzáadjuk a bázis citráttá való átalakításához szükséges citromsavat, vagy b) az 1-metikpiperazint már a termék szabad bázis alakjában történő képzéséhez szükséges mennyiségi bázisos ioncserélő gyanta jelenlétében reagáltatjuk a vákuum-frakciónálással tisztított dietilkarbamilkloriddal, majd az ioncserélő gyanta eltávolítása után a citromsavat a reakcióelegyhez adjuk. A reakció közegeként mindkét esetben akár apoláris szerves oldószerek, mint benzol vagy toluol, akár aktív hidrogént nem tartalmazó poláris oldószerek, mint aceton vagy metiletilketon (ez utóbbiak akár vízmentes, akár víztartalmú állapotban) alkalmazhatók. A végtermékként kapott dietükarbamazincitrát mindkét esetben igen jó termelési hozammal képződik és kristályos alakban kiválik a szerves oldószeres közegből, elkülönítése tehát igen egyszerűen és veszteségmentesen, közvetlenül a kívánt tisztasági fokban törtérthet. Bázisos ioncserélő gyantaként a találmány szerinti eljárásban bármely megfelelő kapacitású, gyengén bázisos, OH-alakban levő Ioncserélő gyanta alkalmazható; a gyakorlatban igen jó eredményeket értünk el az ismert „Amberlite IR 45" kereskedelmi elnevezésű térhálós polisztirol-vázas bázisos ioncserélő gyantával. A találmány szerinti eljárás műszaki előnye abból szármázik, hogy kiküszöböli a fentebb leírt módon káros melléktermékek képződését eredményező erős bázisok alkalmazását. Az eljárás ily módon való kivitelezhetősége egyáltalán nem volt előrelátható, mert ismeretes, hogy savkloriddal lefolytatott acilezési reakciók viszonylag erős bázisokat kívánnak savlekötőszerként a jó termelési hányad biztosítása érdekében, emellett a savkloridok az ioncserélő gyantákat általában megtámadják. A találmány szarinti eljárás esetében azonban, az adott reakcióelegyben ilyen káros hatások nem lépnek fel és az acilezési reakció már katalitikus mennyiségű ioncserélő gyanta (a sztöchiometrikusan szükséges mennyiség 5—10%^-a) jelenlétében simán végbemegy. Ezzel az eljárással a dietilkarbamazin-citrát emebergyógyászati alkalmazásra teljesen megfelelő tisztaságban, a kiinduló l-metil-p:iperazinra számítva 93—96%-os termelési hányaddal nyerhető. Az ioncserélő gyanta a reakcióelegyből való elkülönítés után a szokásos módon regenerálható és újból felhasználható. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi páldák szemléltetik. 1- példa: 40 g '1-rnetil-piperazint 180 ml benzolban oldunk, az oldatot elkeverjük 5 g Amberlite IR 45 gyengén bázisos ioncserélő gyantával, majd egy 400 ml-es főzőpohárban, élénk keverés közben 66 g vákuum-frakcionálással tisztított legalább 95%-os N,;N-dietilkarbamiIkloridot csepegtetünk az oldathoz olyan ütemben, hogy a reakció elegy hőmérséklete 48—50 C° legyen. Már a hozzácsapegtetés közben megindul az l-metil-4-'dietilkarbamil^pipeirazinJ

hidroklorid kikristályosodása. A hozzáesepegtetés befejeződése után a reakcióelegyet 50 C° hő-10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2