157271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-származékok előállítására
3 157271 4 6-klór-2^dimetilaminometil-4-fenilkinazolin-3--oxid; 6-klór-2-pirrolidinometil-4-femlkina2olin-3-oxid; 6-klór-4-fenil-2-piperidinometil-kinazolin-3-oxid; 6-klór^2-etiléniminometil-4-fenükinazolin-3-oxid; 6-klótr-2-|j(hexahidroazepin-l-il)-metil]-4-fenilkinazolin-3-oxid; 6-trifluor.metil-'2--dimetiI-aminometil-4-fenilk'inazolin-3-oxid és hasonlók. A gyógyászatban felhasználható vegyületek előállításánál értékes közbenső termékként szereplő (I) képletű kinazolin-származékok maguk is kardioaktív és antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyület a gyógyászatban pl. a fenti képletű bázist vagy sóját mint hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, inert szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek alkalmazást. Hordozóként pl. víz, zselatin, gumi arabikum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula); fálszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgáló szerek, az ozmózis-nyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további réscleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 5,0 g (15,9 millimól) 6-klór-2-dimetilaminometil-4-<fenil-kinazolm-3-oxid 50 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 5,0 ml (11,35 g, 80 millimól) metiljodiddal kezeljük. A reakció-termék hamarosan kikristályosodik, melyet jégfürdőn végrehajtott hűtés segítségéve] elválasztunk. A termék 6,83 g (95%) (6-klór-4-fenil-2-^kinazolinmetíl)-trimetil-ammóniumjodid-3-iOxid; sárga, 199—201 C°-on bomlás közben olvadó prizmák alakjában. További rnetanolos átkristályosítás után az olvadáspont 201— 203 C°-ra emelkedik (bomlás). 2. példa: 30,5 g (0,10 mól) 6-klór-2-klórmetil-4-feniikinazolin-3-oxidot 30 perc alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben 70 g (0,7 mól) hexametilénimin és 120 ml metanol oldatához adunk. A keverést további 16 óráin át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és sósavval megsavanyítjuk. Az' oldatot a nem-bázikus szennyezések eltávolítása céljából éterrel extraháljuk. A vizes savas réteget lehűtjük és híg nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló 5 nyers reakciótsrméket metilénkloridas extrakcióval elválasztjuk. Metilénklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 22,8 g (62%) •6j klór-<2H[i(hexahid i roazepin-l-il)-metil]-4-fen:il-kinazolitn-3-oxidot kapunk. Op.: 98—100 C°. 10 További éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 99—101 C°-on olvadó sárga tűket kapunk. 0,5 g (13,55 millimól) 6-klór-2-[i(-hexahidro-15 azepin-l-il)-metil]-4-f 9nilkinazolin^3-oxid 100 ml acetonnal képezett oldatát keverés közben szobahőmérsékletan 4,24 ml (9,66 g; 68 millimól) metiljodiddal elegyítjük. A kiváló reakcióterméket elválasztjuk, acetonnal és éterrel mos-20 suk. Metanol-etanol elegyből történő átkristályosítás után 208—210 C°-on bomlás közben olvadó 4,54 g (66%) l-(8-klór-4-fenil-2~kinazolini!metil)-<l -metilihexahidroazepinium j odid-3--oxidoit kapunk. További metanolos átkristályo-25 sítás után sárga, 205—207 C°-on bomlás közben olvadó prizmákat kapunk. Szabadalmi igénypontok: 30 1- Eljárás (I) általános képletű új kinazolinszármazékok előállítására (mely képletben Rí és R2 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilén-csoportot képeznek; R3: jelentése halo-35 génatom vagy trif luormetil-csoport; R4 , R 5 , R 6 és R7 jelentése hidrogénatom; R10 jelentése kis szénatomszámú alku-csoport és X jelentése valamely savaddiciós só anionja) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű amint 40 (mely képletben Rlf R 2 , R3, R 4 , R5, R e és R 7 jelentése a fent megadott) valamely R10 X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R^ és X jelentése a fent megadott). 45 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R4, R 5 , R 6 és R 7 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése klóratom. 50 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R4, R 5 , R 6 és R 7 jelen-5- tése hidrogénatom, R 3 jelentése klóratom és Rx és R 2 együttesen —(CH 2 ) n -képletű csoportot képez, ahol n jelentése 2—6-ig terjedő egész szám. • . • 6(j 4. Az 1. igénypont szarinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 6-klór-4--fenil^2-dimetilamino-kinazolín-3-oxidot metilezőszerrel kezelünk. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti 65 eljárás továbbfejlesztéseként eljárás kardioak-2
