157270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4, 1, 5-benzoxadiazocinok előállítására
5 157270 6 ció-lépés sikeres végrehajtásának nem lényeges feltétele. A gyűrűzárás —• bár alacsonyabb kitermelésekkel — csak inert szerves oldószerben és/vagy szobahőmérsékleten való hosszú állás közben és/vagy magasabb hőmérsékleteken, is elvégezhető. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőfokon és atmoszférikus nyomáson is elvégeztetjük. Előnyösen oly módon járunk el, hogy magasabb hőmérsékleten, pl. a reakeióelegy vissziafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőfokon dolgozunk. Az 1. képletsor szerint a (II) képletű vegyületek alternative a (VI) -* (IV) -* (II) reakciósor szerint is előállíthatók. Amennyiben egy (VI) képletű vegyületet (melyben az oximcsoport az amino-helyettesített fenil-esoporthoz viszonyítva színhelyzetben helyezkedik el) valamely halogénecietsiavval vagy annak észterével a megfelelő (IV) képletű új iminné (Sdhiffbázis) alakítunk, úgy a reakciót célszerűen inert szerves oldószerben végezhetjük el. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alfcanolok, mint metanol, etanol vagy hasonlók; éterek, mint dioxán vagy tetrahidroifurán; N,N-dimetiliformamid; dimetilszulfoxid, vagy hasonlók nyerhetnék alkalmazást. A felhasznált reakcióközeget valamely bázis segítségével előnyösen meglúgosítjuk. Bázisként előnyösen erős bázisok, mint allkálihidroxidok (pl. nátriumhidroxid); kis szénatomszámú alkálialkoholátok (pl. nátriumimietilát) vagy hasonlók alkalmazhatók. A hőmérséklet és a nyomás niem döntő jelentőségű tényező, célszerűen azonban magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérsékletén dolgozhatunk. A (IV) képletű vegyületek a megfelelő (II) képletű vegyületekké történő alakítását célszerűen valamely ciklizálószer és inert szerves oldószer (pl. tetrahidrofurán és hasonlók jelenlétében végezhetjük el. A reakció sarán bármely alkalmas ciklizálószer felhasználható, így pl. N,N'-diráklohexilkaribodiiimid, p-toluolszulíonsav, tionilklorid, polifoszforsav, és hasonlók. Amennyiben R' helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk, úgy a gyűrűzárást célszerűen N,N'-diciklóhexilkaribodiimid ciklizálószer jelenlétében végezhetjük el. Ezen reakció-lépésnél a hőmérséklet ós nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Amennyiben R' helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagot; alkalmazunk, úgy célszerűen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon, előnyösen tob. 0—25 C°-on dolgozunk. R' helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok esetén előnyösen magasabb' hőmérsékleteklet alkalmazunk, pl. a reakcióelegy vissziafolyatási hőmérsékletén dolgozhatunk. Az R/t helyén kis szénatomszámú alku-csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületek a megfelelő, R4 helyén hidrogén atomot tartalmazó (II) képletű vegyületek alkilezésével állíthatók elő. Az allkilezést célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy az Ni-belyettesítetlen (II) képietű vegyületet valamely alkálihidriddel (pl. nátriumJhidriddel) vagy alkálialkohoMt-5 tal (pl. nátriummetiláttíal) inert szerves oldószer (pl. toluol, diimietilfórmaimid és hasonlók) jelenlétében kezeljük, majd a kapott nátriuimszármazékot valamiely alkilezőszíerrel (pl. dialkilszulfáttal vagy allkilhalogeniddel) hozzuk 10 reakcióba. Dialkilszulfát típusú alkilezőszerként előnyösen dimetilszulífát és alkilhalogenidként előnyösen metiljodid alkalmazható. A (III), (IV) és (V) képletű új vegyületek 15 — mint a korábbialkiból is kitűnik — gyógyászatilag felhasználható anyagok előállításának értékes közbenső termékei. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (II) képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal 20 rendelkeznek. A (II) képletű vegyületek a gyógyászatban antikonvulzív, izomrelaxáhs és szedátív készítmények formájában nyerhetnek alkalmazást. E célra különösen azon (II) képletű vegyületek alkalmasak, melyekben R4 jelentése 25 kis szénatomszámú alkil-gyök (pl. metil) 'és A jelentése fenil-gyök. A (II) képletű vegyületek az adott farmakológiai helyzet követelményeinek megfelelően parenterálisain vagy enterálisan adagolhatok. A (II) képletű vegyületek a 30 szokásos gyógyászati formákban készíthetők ki, (pl. kapszulák, tabletták, elixiirek, kúpok, szuszpenziók, emulziók és hasonlók). Eljárásunk további részleteit a példákban is-35 mertétjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értéklek C°-ban értendők. . 1. példa: 40 5 g (18 millimól) 2-aminoxi-2'-benzoil-4'-klóracetaniilid és 100 ml piridin oldatát 1 óra alatt óvatosan keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 5 g -5 piridinhidroklörid és 600 ml piridin oldatához adjuk. A reafccióelegyet az adagolás -befejezése után további 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd a mia-50 radékot meítilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves réteget egymás után híg sósavval, 5%-os nátriumhidcogénikariboaiát oldattal és vízzel mossuk. Nátriumszulfátos szárítás után az oldószert ledesztilláljuík és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A szűrletet az etilacetát eltávolítása céljából ledesztilláljuk és. a maradékot benzolból kristályosítjuk. A termék 1,2 g '(26%) 8-klór-l,3-dibidro-6-fenil-2H-4,l,5-benzoxadiazooin-2-on; op.: 197—198,5 C°. A termék olvadáspontja további kristályosítás 60 után nem változik. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (28 millimól) 2'-benzoil-2-jbróm-4'-klóracetanilid, 4,6 g (28 millimól) N4iidroxi-ftál-65 imid és 60 ml, 8,6 ml trietilamint tartalmazó
