157268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoldiazepin-származékok előállítására
3 157268 4 riddel (pl. nátriumhidriddel) vagy alikálif émalkoholáttal (pl. nátriumimetiláttai) kezeljük, majd a . kapott nátrium-származékot alkilezőszerrel reagáltatjuk. Alkilezőszarként előnyösen dialkilszulfátokat, pl. dimetilszulfátqt, alkilhalogenideket, pl. metiljodidot, arilszulf oinil-származékokat, pl. tozilésztereket, alkilszulfonil-származékokat, pl. mezilésztereket vagy diazoalkánokat, pl. diazometánt alkalmazhatunk. A 3-hidrpxi-csoportot célszerűen alkanoil-, aroil- vagy aralikanoil-csoporton keresztül védhetjük meg. Az (I) képletű 3-karbonsavésztereket a szokásos módszerekkel 3-karbonsavas sókká szappanosíthatjuk el. A reakciót pl. alkálifómhidroxidokkal, minit nátriumhidroxiddal, alkáliföldfémhidroxidokkal vagy tercier szerves bázisokkal történő kezeléssel végezhetjük el. A megfelelő ammónium-, monoalkilammónium- vagy dialkilammóniumsókat más sókon keresztül állíthatjuk elő. E sókat célszerűen olyan oldószerben készítjük, amelyek a kívánt sót nem oldják és így az kiválik. A 3-Hkarbonsavas sókat dekarboxilezhetjük. A dekarboxilezés állás közben lassan lejátszódik. A reakció melegítéssel gyorsítható és megsavanyításkor részben spontán is bekövetkezik. Az (I) képletű dekarboxilezett vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből közvetlenül, (I) képletű 3-karbonsavészter izolálása nélkül is előállíthatjuk. A bázikus jellegű (I) képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogéribromiddal, salétromsavval, kénsavval, borkősavval, citromsavval, maleinsavval stb.) savaddíciós sókat képeznek. Az (I) képletű benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és a megfelelő 3^karbonsavak sói antifconvulzív, izomrelaxáns, triainkvilláns és szedatív szerként alkalmazhatók. Az antikonvulzív hatás igazolása céljából egereknek (I) képletű vegyületeiket, savaddíciós sóikat vagy a megfelelő 3-;karbonsav!ak sóit adjuk be és az állatokat pentametiléntetrazol-tesztnek vetjük alá. A 7^klóir-52,!3-dihidro^l-<metil-3-hidroxi-2-oxo-5-f enil-1 H-l ,4Hbenzodiazepin-3-karbonsav-!nátriumisója (LD50 > 5000 p. o.) hatásos dózisa egéren ED50 = 3 mg/kg p. o. Ezzel szemben a gyakorlatban antikonvulzív és szedatív szerként használatos Phenobarbital hatásos adagja ED50 == = 70 mg/kg. Az izomrelaxáns hatást a forgórudos-teszten igazoljuk. A 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-3-ihidroxí-2-oxo-5-f enil-1 H-l ,4-benzodiazepin-3Hkarbansav nátriumsó hatásos dózisa egéren ED60 = 8 mg/kg p. o. E vegyületeket a gyógyászaiban a hatóanyagot vagy sóját és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumit, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítményeket adott esetben sterilezhetjük. A ké-5 szítmények adott esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. 1° Az adagolást az egyéni követelményeknek megfelelően szabályozzuk; előnyösen 0,1—10 mg/kg napi dózisokat adhatunk be. Eljárásunk további részleteit a példákban is-15 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 2C 9 g 7-klór-2,3^dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin^3j karbons,avetilészter 50 ml absz. tetrahidröfuránnal képezett oldatát 0,5 g nátrium és 50 ml absz. alkohol oldatához adjuk. A sárga reakcióelegyen erős keverés köz-25 ben 4 óráig száraz, széndioxidmentes levegőáramot vezetünk át. A kivilágosodó oldatot 15 ml 2 n ecetsavval elegyítjük. Az elegyet forgóbepárlóban betöményítjük, majd a maradékot vízben és metilérikloridban felvesszük. A meti-30 lénkloridos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljük. A maradékból kristályosodó 74dór-2,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-2-10X0-5 j f enil-1 H-l ,4-benzodiazepin-3^ka:rbonsavetilészter 170-^172 C°-om olvad. A 35 termék olvadáspontja alkohol/éter elegyből történő átkristályosítás után 174—176 C°. Kitermelés: 85%. 2. példa: 40 6,85 g 7^klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin-3-karbansavetilészter 75 ml absz. tetrahidröfuránnal képezett oldatát 1 g nátrium és 50 ml absz. alkohol oldatával elegyítjük.' Az 45 oldaton erős keverés közben 12 óráig száraz, széndioxid^mentes levegőáramot vezetünk át. A reakcióelegyet 40 ml 2 n ecetsav hozzáadása után forgóbepárlóban betöményítjük, majd a maradékot vízben és metilénkloridban felvesz-50 szűk. A metüénkloridos fázist vízzel és hidrogáhkarbanát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és kristályosítjuk. A terméket 200 g kovasavgélen kromatog«„ rafáljuk és 2 : 1 arányú metilénkloirid/etilacetát oldószereleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-2,3--dÍ!hidro-3-hidroxí-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsavetilészter 190—193 C°-on olvad. Kitermelés: 35%. 3. példa: 9,3 g 7-klór-2,3-dihid:ro-l-m:etil-3-hidroxi-2--oxo-S-fenil-ilH^l^-benzodiazepin-S-jkarbonsavetilésztert 24 órán keresztül 90 ml dioxán, 75 ml 65 víz és 13,75 ml 2 n nátronlúg elegyében 25 C°-2
