157258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
3 1§7256 4 tok 50%-ánál gátolja a köhögés fellépését (ED50 -érték), a Schleicher és Schüli féle 2=98 1/2-es valószínűsiégi hálózat segítségével történő grafikus interpoláció útján. Az (I) általános képletű új piperidinszárimazékoík és gyógyszerészelti szempontból elfogadható savaikkal képezett addíciós sóik jól alkalmazhatók hatóanyagként a köhögés kezelésére, különösen a köhögési inger csökkentésére és megszüntetésére szoligáló gyógyszerkészítményeikben. A gyógyszer beadása orális, réktális vagy parenterális úton történhet. Az (I) általános képletű új piperidinszármazékok és savaikkal képezett addíciós sóik a találmány értelmiében oly módon állíthatók elő, hogy valamely .(II) általános képletű amidot — ahol Rj és R2 jelentésié megegyezik az, (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vízliéhasítószerrel kezelünk és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely szervetlein vagy szeirves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. E célra alkalmas vízlehasítószerék példáiként a tionilklorid, fosztforlbriklorid és foszfoirpentoxid em-' líthetők. A vízlelhasítás pl. a (II) általános képletű amidnak tionilkloriddal benzolban Vägy kloroformban való forrtalása, vagy foszfoirpentoxiddal, előnyösen 140—200 C° hőmérsékleten való hevítése, vagy pedig foszfortriikloriddal való hevítése útján töriténhet. A (II) általános képletű kiindulóanyagök oly módon állíthatóik elő, hogy pl. izonipekotamidot valamely (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reagálítatumk, majd a terméket kaliumamid segítségével, cseppfolyós ammóniában valamely alul- vagy (2-propinil)-halogeniddei kondenzáljuk. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja értelmében az (I) általános képletű vegyületek .és szervetlen vagy szerves savakkal képezett addicios sóik oly módom is előállíthatók, hogy valamely (IV) általános képletű izonipekotonitril-alkálifémvegyületet — e képletben Y+ alkálifém-, különösen lítiumiont képvisel, Rt jelentése pedig megegyezik az, (I) képlet alatt adott meghatározás szerintivel — közörmibös szerves oldószerben az allilalkohol vagy a 2-propin-l-ol reakcióképes észterével reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. Az allilalkohol ill. a 2-propin-l-ol reakcióképes észtereként elsősorban a halogenidek, mint a bromid, jodid és klorid, továbbá az alkánszulfonsav- és arilszulfonsavészterek, mint a mietánszulfonsav- ill. p-toluo'sizulfonsavesztereik jönnék tekintetbe. A főröakcióhoz réákcióközegként pl. absz. dietiléter vagy tetirahidrafúrán és 1,2-dirnetoxietán (etilénglikól-aimetiléter) elegye alkalmazható. A (IV) általános képletű alkálifém-vegyületeik in situ állíthatók elő más erre alkalmas alMlifémrvegyületekből. Az ilyen célra különösen alkalmas trifenilmetil-lítium előnyösen szintén in situ készíthető valamely más szer-5 ves lítiumvegyületből, mint fenillítiumiból, pl. oly módon, hogy az ismert módon előállított és di etiléteriben jelenlevő f enillítiurnhoz trifeniknietén 1,2-dimetöxietánnal készített oldatát adjuk. Minthogy a tirifemlmetil-lítium erősen 10 . színezett oldatokat képez, képződése, valamint az ezután hozzáadott izönipekotoniitril általi elfogyasztása könnyem ellenőrizhető. Trifenilmetil-lítium helyett gL trifenilmetil-nátrium vagy -kálium is alkalmazható. A találmány szerinti 15 eljárási lépések általában gyengén exotermek is szöbahőfókéh vagy gyengén felemelt hőmérsékleten jól lefolytáthatók; a kiindulóanyagoktól és a reiagáltatoltt anyagmennyiségektől függően egyes esetekben a reaikcióelagy hűtése 20 is szükséges lehet; A találmány szerinti eljárás egy harmadik kiviteli módja értelmében áz oiy (I) általános képletű vegyületek, amelyeikben RT helyén al-25 lilcsoporit áll, valamint ezek szervetlen vagy szerves savaikkal képezett addicios sói oly mó-Söii is előiallíthiatók, hogy valamely már az (I) általános képlet körébe is eső (V) szűkebbkörű általános képletnek megfelelő vegyületet — so ahol R t jelentése megegyezik az (I) általános képlet, adott meghatározás szerintiivel — egy a hármaskötés ök részleges hidrogéneizésére alkal^ mas katalizátor jelenlétében ökvimolekuláris mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénnel £5 kezelünk. Katalizátorként pl. kalriumikiarbonátna felvitt palládium alkalmazható ólomaoeltáttal etanolban, mint oldószerben részlegesen dezaiktiválva, majd in situ kinolim hozzáadása útján még tovább dezaktiválva (Lindlar-ikatalizátor, 40 vö. Helv. ChimActa 35, 450, 1952). Kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szenvetlen vagy szerves savval képezett addicios sóvá alakítjuk át. 45 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek a kívánt esetben szervetlen vagy szenves savakkal képezett addíciós sókká történő átalakítása az ilyen célra szokásos műveletekkel történhet. Eljárhag*) tunk pl. oly niódon, hogy az (I) általános képletű piparidins'záirimazéknak valamely szerves oldószerrel, pl. dietilétenrel, metanollal vagy etanol!al készített oldatéhoz az előállítani kívánt só savkomponienteét vagy ennek oldatát j.. adjuk, majd a közvetlenül kiváló vagy valamely másik szerves folyadéknak, pl. metanol esetében dietiléterneík a hozzáadása útján kicsapott sót elkülönítjük. A találmány szerinti eljárassál előállított új 60 vegyületek gyógyszerként szabad bázis vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható, a szóbaj öhétő adagolásban: saját farimákolőgiaí hatást nem mutató vagy előnyös fabmalkölögiai hatású aniont tartalmazó sávvá! képezett ad-65 diciós só alakjában, alkalmazhatók. Előnyös to-2
