157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására

157214 17 18 mossuk, 100 ml etilacetáttal fedjük, majd hígított sósavval 5 C°-on 2,0 pH-értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig hétszer 50—50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etüácetátos kivonatokat két 5 részletben 50—6Q ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. A szűrletet 30 C°j

on csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra bepároljuk, a sűrítményhez 1,4 ml 39 %-os SEH-t adunk, végül 3 óra hosszat szoba- io hőmérsékleten kevertetjük. A kivált nátrium 6-(5-metil-3-m-nitrofenilizotiazol-4-karboxamido)j

penicillinátot szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. Hozam 950 mg (67%). Ol- 15 vadáspont 220—225 C° (bomlik). 2ma° 265 m/i

(£ 19,300), "max 1760, 1625, 1600, 1400 cm"

1. Analízis (CioH17

N

4

0

6

S

2

Na

• 2H2

0) Am°x

H

236 m," (* 11,200), 259 m/t

(s 11,200). Analízis í(Cg

H

7

BrN

2

S) 20 Számított: <C: 43,85%, H: 4,07%, N: 10,77%. Talált: C: 43,76%, 43,76%, H: 3,57%, 3,49%, 25 N: 11,36%, 11,43%. A kapott penicillin minimális inhibitor koncentrációja in vitro 0,4 mcg/ml koncentrációértéken S. aureus Smith és kb. 1,6 mcg/ml 30 koncentrációban a benzüpenieillin-rezisztens S. aureus Bx—1633—2 ellen mutatkozik. A termék rendkívül stabilisnak bizonyul vizes-savas közegben, felezési ideje 2 pH-értéken és 37 C°-on 5 óránál hosszabb. 35 8. példa: Az alábbi példában közölt eljárást a J reak- 40 cióvázflaton szemléltetjük. 5-a:mino-4-,

br

l

óm-3-fenilizot

í

iiazol A 4-ciánH5-metil-3-fenillizotia,

zol

előállításánál 45 az 1. példában felhasznált :5^aimiino-4-<brám-3--fenilizotiazoll olvadáspontjára 80—82 C° értéket adtunk meg. Ezt az aminoizotiazol-származékot tisztább állapotban nyerhetjük ki, hogyha először metilénkloridból, majd ligroinbol átkristá- 50 lyosítjuk. A tisztított termék olvadáspontja 84— 85 C°. 55 Számított: C: 42,36%, H: 2,77%, N: 10,98%. Tálált: C: 42,38%, 42,30%,, H: 2,69%, 2,95%, N: 11,02%, 11,11%. 60 3-o-klórfenil-4-cián-i5-metilizotiazol (J I) 54,6 g i(0,27 mól) 4-cián-5-metil-3-fenilizotiazol és 13,0 g {0,057 mól) antimontriklorid keverékén 55 keresztül 120 C°-on 5 óra hosszat lassú klórgázáramot vezetünk. A kapott reakciókeveréket lehűtjük és i0—5 C° közötti hőmérsékleten 1,53 g (0,022 mól) nátriumnütritet adunk hozzá 4 ml vízben feloldva keverés közben. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 70 C°-on tovább keverjük, míg a nitrogéngáz fejlődése megszűnik, végül őrölt jégre öntjük. Ekkor 3-o-klórfenü-S-metiMzotiazol^-karbonsavat kapunk, amelyet 1 :1 arányú etanol-víz-elegyből átkristályosítunik. Hoziam: 3,7 g (86%). Olvadáspont 170—172 C° (zárt csőben). Cäol

1670 cm"!. vm°x

H

25,6 m,a i(s 9,500). NMR ,(100 Me, D20 + K

2

C0

3

):

d i(cps, DOH-ból) + 199 (s, 5—CH3

) —280 '(mfenilgyűrűs protonok). Analízis: {CnHaONOaS) Számított: C: 52,07%, H: 3,18%, N: 5,52%. Talált: C: 51,63%, 51,46%, H: 3,10%, 3,16%, N: 6,01%!;

5,80%. 3-o-klórfie:nil-5-metilizotiazo(l-4-ka'rbonilklo:rid (J III) 2,7 g (0,0107 mól) S-o-klórfenil-S-metíilizotiazol-4-karbonsav és 3 ml tionilklorid keverékét vízfürdőn 80 C°-on 30 percig hevítjük. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson való desztilláció útján eltávolítjuk, a maradékot pedig vákuumban desztilláljuk. Hozam: 2,55 g (88 %) 3-o-klo:rfenilH5-;mietihzotiiazol-4-karbonilklorid, forrpontja 3 Hgmm nyomáson 130—135 C°. *maxadék

1760 cm-i. Nátrium-6-((3-o-klórfenil-5^metilizatiazol-4-karboxamiido)-peníicillinát <(J IV) 2,5 g (0,0115 mól) 6^aminopenioulánsav, 2,9 g (0,034 mól) nátriumhidrogénkarbonát, 80 ml víz és 50 ml aceton kevert elegyéhez 2,55 g (0,0094 mól) 3HOTklórfenilH5-mfe;

tilizotiazol-4Tka

t

i

J

bonilklorid 30 :ml vízmentes acetonban képzett oldatát csepegtetjük 5 C°-on, majd a keverést 30 percig 10—15 C°-on tovább folytatjuk. A reakciókeveréket kétszer 100—100 ml éterrel mossuk, majd a kimosott elegy fölé 100 ml etilacetátot rétegzünk, végül híg sósavval 5 C°on 2,0 pH-értékre állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig kétszer 50—50 ml etilaeetáttal kimossuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd eredeti térfogatának 3

//j-ére bepároljuk. A kapott sűrítményt 35%-os nátriumetilhexainoáttal kezeljük, amikoris kristályos csapadék formájában nátrium e-ÍS-o-klárfenil-S-metiliizotiazoI^-kariboxamido)-penicilli'nátot nyerünk, amelyet szűréssel összegyűjtünk. A csapadék acetonos mosása so-9