157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
13 157214 14 rünk, amelyet ligroinból átkristályosítunk. A hozam 43,5'g (61%). 5-metil-3-feniliZ'Otiazol-4-karibonsav (F VIII) Az izotiazolsav előállítását a fent leírt módon végezzük. 38,5 g (0,19 mól) 4-ci.án-5-metil-3-fenilizotiazolt 200 ml kanoentrált kénsavban 70 C°-ra melegítünk, majd 0 C°-on 30 ml vízben 14 g nátriumnitritet adunk hozzá. A hozam 34,8 g (87%). A termék infravörös spektruma teljesen eltér az irodalmitól, jóllehet az ibolyántúli spektrum a leírtakkal teljesen megegyezik. A termék .olvadáspontja 151—153 C°. ;'m°x H 263 m,a (£ 10,500). "mfx 1730, 1450, 1260, 1170, 1135 cm"1 . A széntetrakloridból átkiristályosított termék infravörös spektruma a fenti spektrumértékkel megegyezik. Az átkristályosított termék olvadáspontja 151—153 C°. C" 263 mp (s 10,600). "max 1670, .1500, 1435, 1300, 945 cm-1. A két termék keverékének olvadáspontja 145—151 C°. 2. példa: Az 1. példa szerint járunk el, azonban anilin helyett 1 mól 2,6-d'ikláranilint használunk fel. A kapott termék nátrium-6-i[5-metil-3-(2',6'-diklórfenil)-iaotiaziol-3-karboxamido]Hpeniaillinát. 3. példa: Az 1. példa szerint járunk el, azonban anilin helyett 1 mól 2-klóranilint használunk fel. Ily módon nátrium-6H[5-metil-3-(2'^klórfienil)-izotiazöl-3-karboxamido]Hpenieillinátot nyerünk. 4. példa: Az 1. példa szerint járunk el, azonban anilin helyett 1 mól 4-trifluormetiIanilint használunk fel kiindulóanyagként. A kapott termék nátrium-64i 5^metil-3-'4,!(4'-trifluormetilfénll)-izatiazol-4-karboxamido] -penicillinát. 5. példa: Az 1. példa szerint járunk el, azonban anilin helyett reakciópartnerként 1 mól 2,6-di-(trifluormetil)^anilint alkalmazunk. A kapott termék nátirium-6-{5-metil-3-i(2',6'-di-trifluormetil-f enil)-4-karboxamido] -penicillinát. 6. példa: A példában leírt műveleteket a G reakcióvázlaton szemléltetjük. 3-p-klórfenil-4-cián-5^metilizotiazűl (G. I). 9,2 g (0,046 mól) 4-eián-5-imetil-"3-! feriilizotia-10 zol és 3,0 g (0,013 mól) antimontriklorid megolvadt keverékén 80—90 C°~on lassú klórgázáramot vezetünk keresztül. A klórbe vezetést két óra hosszat végezzük. A reakeiókeveréket 50 ml kloroformban feloldjuk, vízzel mossuk, 15 nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat ligroinnal kezeljük és az oldatból először a klórozott termék válik ki. Ezt a terméket leszűrjük. A szűrlet bepárlása esetén a kiindulóanyagot nyer-20 jük vissza, amelyet az előzőhöz hasonló eljárással ismét 'klórozunk. A kapott termék ligroinból való átkristályosítása után tűkristályos formában 3«p-klórfenil-4-tián-5-metilizotiazolt kapunk. A hozam 1,15 g i(10%). Olvadáspont 25 114—115 C°. Ama 0 x H 267 m/x (« 16,200). VCEN 2260 cm-'; NMR (nukleáris mágneses rezonancia) (100 Mc, széntetrakloridban, ref. TMS); x (ppm) CH3 7,15 30 (s) gyűrűs protonok (AB típus) 2,44 (d), 1,85 (d) SAB 9 cps. Analízis (CnH7 !ClN 2 S) Számított: C: 56,29%., H: 3,01%, N: 11,94%. 35 Talált: C: 56,02%, H: 2,71%, N: 11,86%. 3-p-klórfenil-5-metilizotiazol-4-karbonsav (GII) 40 45 50 55 60 65 730 mg (3,1 millimól) 3npJklórfenil-4-cián-5--metilizotiazol és 20 ml koncentrált kénsav keverékét vízfürdőn 4 óra hosszat 70—80 C°-on hevítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és 250 mg (3,6 millimól) nátriumnitrit 5 ml vízben képzett oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 0—7 C°-o>n. A reakeiókeveréket szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 50—70 C°-on a keverést 30 percig tovább folytatjuk, végül a reakcióelegyet 150 g őrölt jégre öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban feloldjuk, majd az oldatot szűrjük. Híg sósavval való megsavanyításra • 3-p-klórfenil-5-metilizotiazol-4-karbonsav kiválik, és ezt vizes etanolból (1 : 1) átkristályosítjuk. A hozam 700 mg, 89%. Olvadáspont 164—165 C°. ;-ma°x H 262 m^, (s 13,500). v c=0 1725 cm-1 . Analízis (CuHgClNS) Számított: C Talált: C N 52,07%, 52,03%, H: 3,18%,, N: 5,52%. 52,09%, H: 2,87%, 3,13%, 6,29%, 6,15%. 7
