157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására

5 157214 6 cióvázlaton az 5-metil-3-fenilizotiazol-4-i

kar"bonsav példáján szemléltetjük. A következő példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik anélkül, hogy annak öltalmi körét korlátoznák. Az olvadáspont értékek nem korrigált op. adatoknak felelnék meg. 1. példa: 10 Benzonitril A ibenzonitrilt a Sandmeyer-féle eljárással állítjuk elő [Ber. 17, 2653 (1884)]. 93 g (1,0 mól) 15 anilin, 220 ml koncentrált sósav és 800 ml víz keverékét 200 .ml vízben feloldott 70 g (1,0 mól) nátriumnitrittel diazotáljuk 0—5 C°-on a szokásos módon. A diazotált oldathoz 90 C°-on 250 g rézszulfát, 280 g kálciumcianid és 1,5 liter víz keverésben tartott elegyét adagoljuk és a reakciáelegy keverését még 3 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket végül klb. 1/3-ára pároljuk be. A desztillált terméket háromszor 200—200 ml éterrel extraháljulk. Az éteres !ki- 25 vonatokat vízmentes nátriurnszulfáfon szárítjuk. Az étert desztillációval eltávolítjuk és a maradékként nyert olajat ismét desztilláljuk. A termék forrpont ja 185—492 C° {irodalmi forrpont: 190 e0

), a hozam 80 g [(78% elméleti) benzo- í0 nitril. /?-immo-/3-feniltioproipionamid A /j-immo-/?-feniltiopropionamidot J. Goerdeler és H. W. Pohland [Ber., 94, 2950 (1931)] módszere szerint állítottuk elő. 6 ml folyékony hidrogénszulfidot és 0,05 g káliumhidroxidot 100 ml-es ampullában szárazjég-aoeton keverékkel —60 C°-ra hűtüník le. Ehhez 5,8 g (0,04 mól) /?-imino-:

/?

j

fenilprapionitril 35 ml metilénkloridban képzett oldatát adjuk. Az ampullát lefoirrasztjuk és szobahőmérsékleten egy hétig állni hagyjuk. A kivált /J-imino-^feníltiopropionamidot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk. A hozam 4,0 g (57% elméleti). Az analitikai mintát benzolból átkristályosítottuk, ennek olvadáspontja 169—171 " C° (irodalmi olvadáspont 174 C°). ;.: max 237 mfi (s 9,700), 295 m/x (« 8,300), 354 20 m/i

(s 19,400). 'max1

3480, 3400, 3320, 1610, 1550, 1500, 1475, 1390, 1280 (széles sáv), 1130 (széles sáv), 940, 775 cm-1

. Analízis (C9

Hi

0

N

2

S) Számítolt: C: 60,66%, H: 5,66%, N: 15,72%. Talált: C: 60,77%, 60,93%, H: 5,36%, 5,50%, N: 15,19%, 15,10%. /S-iminio-/J-fenilpropionitril A /?-imino-y?-f enilpropionitril előállítását Holzwart módszere szerint végezzük (J. Praikt. Cbem. (2) 39, 242]. 72,5 g (3,16 gátam) fémnátrium 500 ml toluolban és 600 ml benzolban képzett- diszperziójához keverés közben 163 g (1,58 mól) benzonitrilt és 129 g (3,16 mól) aoetonitril keverékét csepegtetjük ibe keverés köziben olyan sebességgel, hogy visszafolyató hűtő alatt gyenge forralást tartsunk fenn. A beadagolás után a reakciókeveréket külső melegítéssel viszszafolyató hűtő alatt forraljuk és keverését 7 óra hosszat fenntartjuk. Hűtés után a kivált nátriurnsót szűréssel összegyűjtjük. A sót vízzel kezeljük, amikoris a szabad bázist nyerjük. A hozam 130 g (57% elméleti) ß-immo-ß-tenilpropionitril. Analitikai mintát petroléterből átkristályosítottunk, ennek olvadáspontja 86—87 C° .(irodalmi olvadáspont: 86 C°). C

H 230

mii (e 11,350), 294 m^ <« 11,220). -max 3490, 3390, 2210, 1640, 1593, 1575, 1500, 1450, 1410, 785, 710 on"

1. Analízis Í(C9H

8

N

2

) 5-amino-3-fenilizotiazol J. Goerdeler és H. W. Pohland [Ber. 94, 2950 (1961)] módszere szerint 5^mino-3-fenilizotiazolt állítunk élő, 30 g (0,169 mól) /?-imino-/3--feniltiopropionamid és 46,7 g (0,36 mól) káliumkarbonát 1,65 liter éterben való elegyét keverés közben 42,3 g (0,37 mól) jóddal kezeljük 35 C°-on. Az elegyet keverjük és visszafolyató hűtő alatt 'forraljuk további 4 óra hosszat. A reaikciókeveréket 5 liter jeges vízre öntjük. Az éteres fázist vízmentes niátriumszulíáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, 45 (

.amikoiris 5-ammo-3-fenilizotiazolt kapunk. A hozam 21 g (71%). Olvadáspont: 160 C°. (Irodalmi olvadáspont: 163 C°). 35 40 50 55 60 Számított: C: 74,97%, H: 4,59%, N: 19,42%. Talált: C: 74,97%, 75,28%, H: 5,35, 5,32%, N: 19,15, 19,51%. 65 Ama°x

H

234

m/i (s 6,0.00), 260 m,a (e 8,900). rmäx

1

3480, 3300, 31080, 1615, 1530, 1413, 1395, 775 an-1. Analízis (C9

H

8

N

2

S) Számított: C: 61,31%, H: 4,58%, N: 15,90%. Talált: C: 61,55%, 61,69%, H: 4,32%, 4,11%, N: 15,61%, 15,67%. 5^amino-4-jbrÓ!m-3-ienilizotiazol Ezt a vegyületet lényegében D. Buttirriore és más szerzőik (J. Ghem. Soc. 1963, 2032) 5--amino-44)rám-3-metilizotiazol előállítására al-3