157189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-dibenz (b,f) (1,4)-oxazepin-11(1OH)-on-származékok előállítására
3 vánság esetén utóbb isrnert módon válj alkitozással, például alkilhalogenidokkal olyan I, általános képletű vegyületté alakítható át, amelynek képletében RÍ egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport... , , ..,._. Á II vágy III képletű kiindulási anyagok vagy ismeretesek az irodalomból (66.08671 számú holland szabadalmi bejelentés, közzétéve 1966 december 27-én) vagy az irodalomból ismert módszerek szerint előállíthatók, például egy megfelelően szubsztituált o-aminofenolnak egy megfelelő szubsztituált o4ialogénbenzoesavval halogénezőszer (pl. tionilklorid) jelenlétében való reagáltatásával, amikoris egy IV vagy IVa képletű vegyület keletkezik — ezekben a képletekben R2 a fenti jelentésű, Hal pedig halogénatomot jelent —, majd ezt követően egy erős lúg jelenlétében egy II vagy III képletű vegyületté — ezekben a képletekben Rx hidrogénatomot jelent — való ciklizálással. Az így kapott vegyületek kívánság esetén önmagában ismert módon alkilozhatók, például alkilhalogenidokkal, amikoris olyan II vagy III képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Rx egyenes- vagy elágazóláncú kevés szénatomos alkilcsoport. Az új vegyületek önmagukban; ,ismert módszerek szerint fiziológiailag elviselhető szerveilen vagy szerves savakkal átalakíthatók savaddiciós sóikká. Savakként például sósav, hidrogénbromid, kénsav, citromsav, borostyánkősav, borkősav, adipinsav, fumársav vagy maleinsav alkalmasak. Az új' vegyületeknek és savaddiciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen fájdalomcsillapítók, gyülladásgátíók és nyugtatók. A fájdalomcsillapító hatás Háffner tDtsch. Med. Wschr. 731 (1929) farokbecsípő módszerével egéren határoztuk meg. Az ekkor használt Dieffenbaríh-csipesz • nyitásakor egy egérfarktő . átmérőjére 350—40Ö g nyomást fejtett ki. Ezekre a, vizsgálatokra saját tenyésztésű him NMRI-egereket használtunk 20 g átlagos súllyal. Az anyagokat tilózzal eldörzsölve garatszondával ádtük be. 30 percenként megismételve a csipesz alkalmazását,' megállapítottuk, hogy hány állat nem reagál már a fájdalomingerre. Az anyagok különböző adagainak beadása után már nem reagáló állatok százalékos arányából grafigüs extrapolációjával meghatároztuk azt az adagot (ED5Ö), amelynek beadása után az állatok 50%-a már nem reagál. A hatás maximumát minden anyagnál kivétel nélkül az alkalmazás irtán 30 perccel figyeltük meg.' A következő anyagokra Határoztuk meg az , Ep50 értékeket:,, 2-amino-dibénz[b,f][l,4]oxazepin-1'1 (1 ÖH)-on-nidroklorid, 2-amino-l 0-metil-dibenz[b,í] [1,4] oxazepin-1 l'(10H)-on és 2-ámino-i8^kiór-dibenz[b,f] [1,4] oxazepin-1 l(10H)-onj hidroklorid. Ezek az ED50 értékek 80 és 20Ö mg/ kg egér közé esnek. 7 lib 4 - A^hőmérsékletcsökkentő hatást normális testbőmérsékletű patkányokon vizsgáltuk. Saját tenyésztésű 140 g átlagos testsúlyú FW patkányokat használtunk. A vizsgált anyagokat tilóz-5 ban eldörzsölve garatszondával adtuk be. A testhőmérséklet menetét az állandóan a végbélben levő termoelemmel követtük. A klimatikus . viszonyokat a kísérletek folyamán ál-0 landó értéken tartottuk. Az anyagot azután adtuk be, miután az egyes kezeletlen állatok testhőmérsékletériek , állandóságát legalább egy óra hosszat.. ellenőriztük. A következő anyagok közepes maximális hőmérsékletcsökkentését ha-i tároztuk meg: 2-amino-dibenz[b,f] [1,4] oxazepin-11(10H)-on--hidroklorid, 2-amino-O-etil-dibenz [b,f] [1,4] oxazepin' -íl<;10H)-on, 2-amino-8-klór-l 0-<etil-dibenz [b,f ] [1,4] oxazepin--ll(10H)^on-hidroklorid, ... • \-r...... 3-amino-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin-1 L(10H)-on és 7-amino-10-metil-dibenz[b,f][Í,4joxazepin-ll;(10H)-on 25 Perorálisan alkalmazott 200 mg/kg patkány adagnál a , maximális hőmérsékletcsökkenés ezeknél az anyagoknál 3—5 C° volt. 30 A nyugtató hatást Friebel és munkatársai [Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)] módszere szerint határoztuk meg. 10—10 egeret 30 percre üvegfenekű hengeres edénybe helyeztünk. 35 Az edény alatt 10 fotocella volt. A megvilágítás fölülről történik. Amikor egerek futottak el a fotocellák fölött, számlálóreíék útján regisztráltuk a fény megszakítását. A kísérleteket az anyag beadása után 30 perccel végez-40 tük. Az anyagokat -tilózos szuszpenzióban garatszondával adtuk be. Egy kontrollcsoportnak csupán a szuszpéndálószert adtuk be. A csoport mozgékonysági értékeit a kontrollcsoport mozgékonysági értékeinek százalékában hatá-45 roztuk meg. DÉ50 az ^z a dag, amely a mozgékonyság 50%-os csökkenését okozza. Példaképpen a következő anyagokra 21—55 mg/kg egér DE50 értéket állapítottunk meg: 50 2-amino-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-ll(!l0íH)-on^hidrokloriid, • 2^amino-ÍO-metil-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-liClÖHJ-on, 55 2-amino-8-metil-dibenz[b,f] [l,4]oxazepin--ll'(10H)-on-hidroklorid és 2-aminq-8-klór-diberiz[b,f] [1,4] oxazepin-il(l OHJ-oirihidroklorid. 60 A következő példák szemléltetik az eljárás gyakorlati végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékletekét Celsius fokokban adjuk meg. A termékhozamokat az elméletileg várható 65 mennyiség %-ában adjuk meg. 2
