157185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil-19-nor-17 alfa-hidroxi-progeszteronok és azok észtereinek előállítására
157185 6 1. példa: 600 ml folyékony ammóniáihoz —70 C°-on hozzácsepegtetjük 6 g 20,20-etiléndioxi-18-metil-ll 9-nor-^l 1 > 3 'H 10) -piregnatrién-3,17a-diol-3-metil- 5 éter 350 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal utánöblítést végzünk. Ezután részletekben 6 g lítiumot adunk a reakcióelegyhez, amelyet két órán át —60 — —50 C°-on keverünk, majd JO 240 ml etanol óvatos hozzáadásával színtelenítünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd metilénkloriddal felvesszük, és a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk. A nátriumszulfát fölött szárított 15 oldatot nitrogén-atmoszféra alatt vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml metanol és 40 ml metilénklorid elegyében oldjuk, és az oldathoz 30 ml tömény sósavat és 55 ml jeges vizet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 40 C°- 20 on keverjük, majd vízzel hígítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, nátriumlhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lehajtjuk, majd a 25 maradékot etilacetátból csontszenezés után átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,25 g 18-metil-19-nor-/l4-pregnén-il7ia-ol-3,20-diont kapunk. Op.: 216—217 C°; UV (metanol): «2 , 2. példa: 16 600. 30 45 0,36 ml jégecet és 2,5 ml abszolút benzol elegyéhez 0 C°-on 0,63 ml trifluorecetsavanlhidridet adunk. 10 perc eltelte után 1,05 g 18-metil- g T19-nor-zl 4 -pregnénHl7a-ol-3,20-diont adunk az oldathoz, majd 3 órán át szobahőmérsékleten nitrogén alatt, további 2 órán át pedig 60 C°<on keverjük az oldatot. 1 ml metanol hozzáadása után az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz 1,5 ml metanolos sósavat adunk (100 ml metanol 0,-6 ml tömény sósavat tartalmaz), és 45 percen át forraljuk a metanolos oldatot. Lehűlés után vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, majd éterrel extraháljuk, és a szerves extraktumokat vízzel és nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesre mossuk. Nátriumszulfát fölött végzett szárítás és az oldószer lehajtása után a nyers terméket (10% vízzel dezaktivált) 20 g szilikagélen petroléter és aceton elegyével (0%-tól 20%-ig terjedő mennyiségű aceton) kromatog- 50 rafáljuk. Ilyen módon 525 mg 18-metil-19-nor-zl4 -pregnén-il , ta-ol-<3,20-<l , ion-17-aGetatot kapunk. Op.: 210—212 C° (aceton és hexán elegyéből); UV (metanol): £240 = 17 100. 55 3. példa: 5 g 18-metil-19-nor-zl4 -pregnén-17ct-ol-3,2Q-dion-17-aeetát és 10 g kloranil elegyét 125 ml etilacetátban és 25 ml jégecetet nitrogén-at- 60 moszférában 20 órán át fonralunk. Lehűlés után éterrel, majd vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, ezt követően pedig l'Vo-os nátronlúggal mossuk mindaddig, amíg a szerves fázis színtelenné nem válik. Nátriumszulfát fölött végzett szárítás és 65 az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 2,3 g 18-metil-19-nor-zJ4 ' 6 -pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17^acetátot kapunk. 4. példa: 4,7 g 18-metil-19-mor-zl4 -pregnén-17a-ol-3,20--dion-17-acetát 25 ml abszolút dioxános oldatához keverés közben 4 ml ortofoangyasav-etilésztert, továbbá 1 ml olyan oldatot adunk, amelyet 2,5 ml tömény kénsavnak 70 ml abszolút dioxánban való oldásával állítottunk elő. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml abszolút piridint adunk hozzá, és rotációs bepárlóban betöményítjük. A maradékot savmentes metanollal eldörzsöljük, majd metanol és metilénklorid elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4 g 18-metil-19--nor-zP'5 -pregnadién-3,17tt~diol-20-on-3-etiléter-17a-acetátot kapunk. 86 ml aceton, 0,6 ml piridin, 2,7 g nátriumacetát, 27 ml víz és 4,5 g 18-metil-19-nor-zl3 ' s ^pregnadién-3,17loc-diol-20-on-3-etiléter-17«-aceíát elegyét —5 C°-ra hűtjük, és 20 percen belül erős keverés közben hozzáadunk 2,2 g N-brómszukcinimidet és 2,7 ml jégecetet. Másfél órán át kb. 0 — —5 C°-on végzett keverés után a reakcióelegyet éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel semlegesre" mossuk és megszárítjuk. A 6a-bróm-18-metil-19-nor-zl4 -pregnén-17ia-ol-3,20-dio.n-17-acetát éteres oldatát vákuumban 20 C° alatti hőmérsékleten kis térfogatra betöményítjük, majd 70 ml dimetilformamidot, 15 g kalciumkarbanátot és 7 g lítiumbromidot adunk hozzá. Nitrogént fúvatunk át az oldaton, majd a visszamaradt éter lehajtása céljából kissé felmelegítjük az oldatot. Ezt követően keverés közben és nitrogén-atmoszférában fél órán át 120 C°-on melegítjük az oldatot, és üvegszűrőn a kalciumkarbomátot forrón leszívatjuk, a maradékot forró dimetilformamiddal mossuk, és az egyesített szűredékeket jeges vízbe öntjük. Sósavval végzett semlegesítés után a csapadékot szűrjük. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 2,5 g 18-metil-19-nor-zí4 ' e -pregnadién-17ct-ol-3,20-dion-17-acetátot kapunk. 5. példa: A 2. példa szerinti módon járunk el, és így 700 mg 18-metil-19-nor-zí4 -pregnén-17a-ol-3,20--dionból, 0,465 ml kapronsaVból és 2,5 ml abszolút benzolhoz adott 0,42 ml trifluorecetsavanhidridből 350 mg 18-metil-<19-nor-/l4 -pregnén-17a-ol-3,20-dian^l7a-kapronátot állítunk elő. Op.: 109—110 C° (éter/pentán); UV (metanol): &>:<, = 17 300. 3
