157182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

157182 8 óra hosszat. A szilárd részeket kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban szárazrapároljuk. Vizet adunk hozzá, és etiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etiléterrel extraháljuk, és az oldatot szűrjük. Az éteres kivonatot bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, és 38 mm átmérőjű üvegtoronyban levő 300 g alumíniumoxidon kromatograifálva, benzollal eluálva a nyers terméket kapjuk. Ezt aceton és petroléter elegyéből kikristályosítva a címiben megnevezett vegyületet kapjuk, 4,1 g mennyiségben. Olvadáspontja 163—165°. A példa szerinti vegyület előállításának egy másik módja szerint 38,6 g 2'-benzi'l-S'-klór-p-toluol-szulfonamidot és 5,4 g nátriummetoxidot 250 ml benzollal 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Ezután hozzáadunk 42 g 2,2,2-trifluoretiljodidot, és a reakciókeveréket keverés közben 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után kiszűrjük a szilárd részeket, a szűredékből elpárologtatjuk az oldószert, a maradékot feloldjuk 100 ml tömény kénsavban, és az oldatot gőzfürdőn 25 percig melegítjük. A lehűlt oldatot 1 liter vízbe öntjük, ammóniával meglúgosítjuk, és kloroformmal eztraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és a kloroformot elpárologtatva a következő műveletben használt 2^(2,2,2-trifluoretil)-amdno-5-klórlbenzafenont kapunk. 29,5 g 2-(2,2,2-trifluoretil)-amino-5-klórbenzofenont és 21,5 g glicinetilészter-íhidrokloridot feloldunk 200 ml piridinben. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt keverés közben 15 óra hoszszat melegítjük. Az első négy óráiban eltávolítunk kb. 50 ml oldószert, és száraz piridinnel pótoljuk. Az oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, és éterrel extraháltuk. A visszamaradt szilárd anyagokat kiszűrjük, és > az oldószerrétegeket elválasztjuk. A vizes oldat pH-ját 8,0—8,5-re állítjuk be, és éterrel ismét extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk. A fent leírt módon kromatográfiaijuk a terméket. Olvadáspontja 163—16,5°. 2. példa: 7-Klór.l,3-dihidro-5-fenU-H2,2,2-trifluoretil)-2H-l,4-benzodiazepin^2-on-4-oxid 50,0 g 7-klór-l,3-dihidro-5-<fenil-2H-il,4-<benzodiazepin-2-ont feloldunk 1250 ml ecetsavban. Az oldatot kissé lehűtjük, és keverés közben hozzáadunk 50 ml 40%os perecetsavat. Ezt az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és keverés közben 10 1 vizet adunk hozzá. A kapott szuszpenziót nátriumkanbonáttal közömbösítjük, és szűrőre visszük. A csapadékot vízzel mossuk, és alkoholból a következő 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 lépésben felhasznált 7-klór-l,3-dihidro-5-ifenil-2H-1,4-ibenzodiazepin-2-on-4-oxidot kristályosítunk ki. 3,9 g fémnátriumot 500 ml metanolban oldva nátriummetilátoldatot készítünk. Ehhez keverés közben hozzáadunk 39,8 g 7-klór-l,3-dihidro-5--fenil-2iH-4,44>enzodiazepin-2-on-4-oxidot. A metanolt elpárologtatjuk, és a maradékot 170 ml dimetilformamidban oldjuk. Hozzáadunk 30 g 2,2,,2-trifluoretiljodidot, és szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket 60—70°-on 7 óra hosszat keverés közben hevítjük. Hozzáadunk 19 g 2,2,2-trifluoretiljodidot, és keverés közben további 16 óra hosszat 60— 70°-on tartjuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, az oldatot vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. Az étert elpárologtatjuk, a maradékot benzolban oldjuk, és 38 mm átmérőjű üvegoszlopban 300 g alumíniumoxidon kromatograíiáljuk. Benzolban eluálva megkapjuk a terméket. Ezt aceton és petroléter elegyéből kikristályosítva a tiszta terméket nyerjük. Olvadáspontja 192—194°. 3. példa: 3-Acetoxi-7-klór-l,3-dihidro-5Hfenil-l-(2,2,2--trifluoretil)-2H-l,4-J

benzodiazepin-2-on 10 g 7 klór-l,3-dihidro-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoretil)-;2HHl,4Hbenzoidiazepin-2-on-4-oxidnak 100 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenzióját vízfürdőn keverés közben 30 percig melegítjük. Lehűlés után a terméket szűréssel elválasztjuk, és aceton és petroléter elegyéből kikristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 193—194°. Hozam 7,5 g. 4. példa: 7-Klór-;l,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-l-(2,2,2--trifluoretil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on A 3. példa szerint készült termékből 5,0 g-ot 100 ml alkoholban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 5%-os oldat alakjában hozzáadunk 40 g nátriumhidroxidot. A reakciók everéket vízzel hígítva a termék teljesen kicsapódik. A kapott terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, levegőn megszárítjuk, és hexánból átkristályosítva a címben megnevezett vegyülethez jutunk 3,0 g mennyiségben. Olvadáspontja 186—187°. 5. példa: 3-Propioniloxi-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-l--:(2,2,2-trifluoretil)-2H-l,4-ibenzodiazepin-2-on 3,7 g 7-klór-l,4-dihidro—3-!hidroxi-5-fenil-l-(2,2,2-trif luoretil)-2H-ű,4-benzodiazepin-2-ont 25 4