157158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /+-/-10-/3'-dimetilamino-2'-metilpropil/-2-metoxifentiazin rezolválására
157158 letek a komoly anyagveszetség mellett nagy többletmunkát lés költséget jelentenek. Ezenkívül a kristályosítási anyalúgból terméket elkülöníteni nem lehet, s ez még fokozza a gyártási költségeket Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti hátrányok elkerülhetők, ha a rezolválást 1—20 %-nyi vizet tartalmazó, vízzel elegyedő szerves közegben 45 C° alatti, célszerűen 20—25 C° közötti hőmérsékleten végezzük, a kivált (-f-)-lO-(3'-dimetilamino-2'imetilpropil)-2-metoxi-fentiazin-d-tartarátot szűrjük, majd az anyalúgból az 1-bázist önmagában ismeretes módon szabadítjuk fel. Vízzel elegyedő oldószerként előnyösnek bizonyult az etanol használata. Kívánt esetben, ugyancsak találmányunk szerint, a maleinsavas sót úgy készítjük, hogy a d-tartarát elkülönítése után a reakcióelegyhez vizet adunk az oldószerre számított 6—40%^nyi mennyiségben, továbbá a racém bázisra számított 0,3—1 ekvivalens — célszerűen 0,5—1 ekvivalens — mennyiségű imaleinsavat és az elegy hőmérsékletét 10—30 C°-ra -— előnyösen 18—22 C°-ra állítjuk be, majd a keletkező (—)-10-(3'~dimetilamino^2'-metilpro,pil)-2-metoxi-fentiazin-maleinátot elkülönítjük. A találmány tárgyat képező eljárás legfontosabb előnye az, hogy a rezolválás alacsony (rendszerint 20—25 C°, maximálisan 44 C°) hőmérsékleten végezhető el. Ezen a hőimérsékleten az anyag a legcsekélyebb mértékű károsodást vagy bomlást sem szenvedi el. A kedvező hőmérséklet nemcsak az anyagveszteségeket csökkenti, hanem feleslegessé teszi az aktív módosulatok átkristályosítását, tehát egy veszteséges és munkaigényes műveletet. Végül előny az, hogy a rezolváló d-borkősav könnyen hozzáférhető, beszerezhető anyag. A találmány szerinti maleinát-képzés előnye, hogy a rezolválás során keletkező anyalúgból azonos lépésiben, közvetlen kicsapással állítható elő. Így jelentős mennyiségű anyag és munkaidő takarítható meg. További előnye az, hogy a (—)-10-(3'-dimetilam;i, no-2'Hmetilpropil)-2-metoxi-fentiazin-maleinátot 76—78%-os kitermeléssel állíthatjuk elő, szemben a korábban alkalmazott eljárás (152.208 sz. magyar szabadalom) 52%-os értékével. Az előállított (—)-10-(3'^diimetilamino-2'-metilipropil)-2-metoxi-fentiazin-maleinát gyakorlatilag teljesen tiszta és semmiféle további tisztítási lépést nem igényel. Ez az anyag — és munkaidő — megtakarítást tovább növeli. A (—)-10-(3'-dimetilamino-2'-metilpropil)-2--metoxi-fentiazin-maleiinát kicsapása után a visszamaradó anyalúgból a íaindudási anyag tulajdonságaival megegyező minőségű (±)-10--(3'-dimetilamino-2'-métilpropil)-2-metoxi-fentiazín bázis regenerálható. Végül megemlítjük azt is hogy eljárásunk a gyártó kapacitást mintegy 4-szeresére növeli. Eljárásunkat az alábbi példákon ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt csupán a példákra korlátoznánk: 1. 1000 g (±)-10-(3'-dimetilammo-2'-metilpropil)-2-metoxi-fentáazint, 502 g d-borkősavat 2000 ml etanol és 160 ml víz elegyében oldunk. Az oldat néhány kristály (+H0-(3'-dimetilami-5 no-2'Hmetilpropil)-2-metoxi-fentiazÍ!n-d-l tartaráttal beoltjuk, majd néhány órát állni hagyjuk. A beoltás hatására a (-p)-10-i(3'^dimetilamino-2'-metilpropil)-2-metoxi-fentiazin-d-tartarát kikristályosodik. A szuszpenziót 2000 ml etanol-10 lal hígítjuk, és egy órás állás után a kristályos anyagot kiszűrjük. 630 g (+)-10-(3'-'dimetilami-:no-2'-metilpropil)-2Hmetoxi-fentiazin-d-tartará-tot nyerünk. Op.: 157 C°. A fenti módon nyert sót 2500 ml vízben old-15 juk, majd 1,20 g nátriumhidroxid 400 ml víz- . ben való oldatával lúgosítjuk. A kristályosan kiváló (+)-l 0-(3'-dimetilamino-2%metilpropil)-2-metoxMfentiazint lenuccsoljuk. 431 g terméket nyerünk. Kitermelés 86%. Op.: 125 CL . 20 (,a)2oD = +14° (c = 5%, kloroformban). A (+)-l 0-(3'-dimetilamino-2'-metilpropil)-2--metoxi-fen:tiazin-d-tartarátból racém bázist a 25 következő módon regenerálhatunk: a 630 g kristályos boirkősavas sót 2500 ml vízben oldjuk, majd ezt 99,8 g nátriumhidroxid 400 ml vízzel előállított oldatával elegyítjük. A kristályosan kiváló (+)-10-(3'-dimetilamino-2'-metil-30 propil)-2-metoxi-fentiazin bázist kiszűrjük. Súlya 396 g. Kitermelés 79,10/0 . Op.: 127 C°. (c)2QD = _)_i60 (c = 5%, kloroformban). Az anyalúgot 50 g 10%-os nátriumhidroxiddal keverjük, a kristályosan kiváló racém bázist nucs-35 csoljuk. Súlya 35 g. Op.: 102 C°. (a)2 ° D = 0 (c = 5%, kloroformban). A (±H0-<3'-dimetilamino-2'-metilpropil)-2-metoxi-fentiazin bázis a kiindulási anyaggal azonos minőségű. 40 Az etanolos anyalúgot 140 g nátriumhidroxid 4000 ml vízzel előállított oldatával meglúgosítjuk. A kiváló kristályokat lenuccsoljuk, hétszeres mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. Súlya 390 g. Kitermelés 78%. Op.: 127 C°. (a)20 D 45 = —16°, (c = 5%, kloroformban). A levő bázis kristályosítási anyalúgjából 150 g racém bázist regenerálunk, amely a kiindulási anyaggal teljesen azonos minőségű. 50 2. 100 g !(±)-10-(3'-dimetilamino-2'-metilpropil)-2-mstoxi-fentiazint és 50 g d-borkősavat 250 ml aceton és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot beoltjuk, majd néhány órát állni hagyjuk, miközben a (+)^10-J (3'-dimetilamino-2'-metiipropil)-2-metoxi-fentiazin-d-tartarát kristályosan kiválik. A kristályokat lenuccsoljuk. 60 g kristályos sót nyerünk. Op.: 160 C°. A fenti imódon nyert sót 250 ml vízben oldjuk 60 és 11 g nátriumhidroxid 40 ml vízzel előállított oldatával kicsapjuk a d-bázist. A kivált kristályokat kiszűrjük. A nyert (+)-10-(3'-dimetilamino-2'-metilpropil)-2-metoxi-fentiaz!Ín bázis súlya 41 g. Kitermelés 82%. Op.: 127 C°. (a)20 D = 65 = +16°, (c = 5%, kloroformban). 55 2
