157122. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin-származékok előállítására

3 157122 4 A találmányunk tárgyát képező eljárás másik fogariatosítási módja szerint az (I) képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet dealkilezünk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott, és R jelentése egyenesláncú, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkil-gyök). R jelentése előnyösen pl. metil-gyök. Dealkilezőszerként előnyösen pl. a periódusos rendszer III. vagy IV. b. csoportjába tartozó valamely fém halogénidjét alkalmazhatjuk (pl. alumíniumtriklorid, alumíniumtribromid vagy bórtriklorid). A dealkilezést inert higító- vagy oldószerben (pl. benzolban vagy metiléndikloridban) hajthatjuk végre, mi mellett szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon dolgozhatunk. A dealkilezést előnyösen —50 C° és 20 C° közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás további foganatosítási módja szerint az X és Y helyén halogénatomot tartalmazó (I) képletű kinoxalinszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet halogénézünk (mely képletben Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-csoport, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport, vagy legfeljebb 10 szénatomos acilamino-gyök). A halogénezést elemi halogén (pl. klór vagy bróm) felhasználásával, inert higító vagy oldószer (pl. ecetsav) jelenlétében végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely N-halo-szukcinimidet (pl. N-klór-szukcinimidet) alkalmazunk, és inert higító- vagy oldószerben (pl. metiléndikloridban) dolgozunk. Az X és Y helyén egyaránt halogénatomot tartalmazó kinoxalin-származékokat előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) képletű vegyületet elemi halogén felhasználásával halogénezünk: Az N-halo-szukcinimideket előnyösen olyan (I) képletű vegyületek előállításánál alkalmazhatjuk, melyekben X és Y közül csak az egyik jelent halogénatomot (pl. azon (I) képletű kinoxalin-származékok, melyekben X jelentése hidrogénatom, és Y jelentése halogénatom). A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (III) képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű diamint (mely képletben R, X és Y jelentése a fent megadott) glioxállal vagy valamely származékával — pl. glioxálbiszulfittál — kondenzálunk, majd a kapott terméket (II) képletű vegyületek előállítása esetén dealkilezzük, vagy (III) képletű vegyületek készítése céljából oxidáljuk. Az (I) képletű kinoxalin-származékok — mint már közöltük — antibakteriális aktivitást fejtenek ki, és in vitro pl. az alábbi mikroorganizmusok ellen hatásosak: Staphylococcus aureus, Salmonella dublin, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa és Proteus vulgaris. A vegyületek orális vagy parenterális beadagolás esetén a fenti mikroorganizmusokkal szembén in vivo is hatásosak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek növekedésserkentő hatással is rendelkeznek. .Amennyiben háziállatokat (pl. csirkéket) az (I) képletű vegyületeket tartalmazó táplálékkal etetünk, az állatok súlynövekedése nagyobb, mint az (I) képletű kinoxalin-vegyületet nem tartalmazó takarmánnyal táplált kontroli-állatok esetében. Találmányunk tárgya továbbá eljárás legalább egy, (I) képletű kinoxalin-származékot és gyógyászatilag alkalmas higító- vagy hordozóanyagot tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására. , A készítményeket orális felhasználásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió) készíthetjük ki. Állatgyógyászati felhasználás esetén a készítmény gyógyszertartalmú táplálék vagy premix lehet, mely állati táplálékkal való hígítás révén gyógyszertartalmú táplálékot szolgáltat. A gyógyászati készítményeket parenterális beadagolásra alkalmas formában (pl. steril injiciálható oldatok vagy szuszpenziók) is kikészíthetjük. A készítmények a szokásos excipiensek felhasználásával önmagukban ismert módszerrel állíthatók elő. Az (I) képletű kinoxalin-származékokat ismert antibakteriális anyagokkal együtt is alkalmazhatjuk (pl. tetraciklinekkel, penicillinekkel, fuzidsavval vagy szulfonilamidokkal). A termékek az állatgyógyászatban ismert növekedésserkentőkkel (pl. klórtetraciklinnel vagy penicillinnel) együtt is alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,175 g m-klórperbenzoesavat 0,05 g 5-hidroxikinoxalin 2,5 ml benzollal képezett oldatához adunk, és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. 10 ml etilacetátot adunk hozzá, és az oldatot 2X10 ml telített vizes nátriumhidrogéhkarbonát oldattal és 1X5 ml vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószereket ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etilacetátból kristályosítva 234 C°-on olvadó (bomlás) 5-hidroxikinoxalin-l,4-dioxidot kapunk. 2. példa 14 g m-klórperbenzoesavat 4 g 5-hidroxi-8-metoxikinoxalin 250 ml benzollal képezett oldatához adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az oldatot 2X100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátos oldattal mossuk, egyesítjük, és 3 n sósavval megsavanyítjuk, majd 250 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert lehajtjuk. A viszszamaradó szilárd anyagot kloroformból kristályosítva 186—189 C°-on olvadó 5-hidroxi-8-metoxikinoxalin-l,4-dioxidot kapunk. 1) 15 20 25 30 35 «>• 45 50 55 60 2