157114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

5 157114 nyék szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban megadott olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: 122 g 7-klór-l,3-dihidro-5-/2-fluor-fenil)-2H-l,4-banzodiazepin-2-on 400 ml száraz N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát kb. 15 C°-on 17,2 g 60%-os ásványolajos nátriumhidrid szusz"penzióval kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 113 g 2-bróm-etilamin-karbobenzoxi-iszármazékkal kezeljük. A kapott reakcióelegyet előbb 1,5 órán át 20 C°-on, majd 15 percen át 48 C°-on és végül szobahőmérsékleten e§y éjjelen át keverjük. A kapott elegyet 800 ml vízbe öntjük. A képződő vizes közeget 3X200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szennyes rétegeket egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk, mikoris olaj alakjában l-[2-(benziloxikarbonil-amino)-efcil] -7-klór-l ,3-dihidro-5-(2-fluor-f enil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A terméket hexánnal rázatjuk és a hexánt elöntjük. Az olajat ezután 1:1 arányú benzol :hexán elegyben oldjuk és 200 g kovasavon átszűrjük. Benzol-hexán eleggyel az oszlopról a teljes anyagmennyiséget eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kapott olajat metanolból kristályosítjuk; az ily módon nyert fehér prizmák olvadáspontja 142—145 C°. Kitermelés: 50,7 g. (27%). 50,7 g l-[2-(benziloxikarbonilamino)-etil]—7--klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 130 ml jégecettel képezett szuszpenzióját 130 ml 31 súly%-os jégecetes brómhidrogénsav-oldattal kezeljük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd keverés közben lassan 4 liter éterbe öntjük. A kiváló l-(2-aminoetil)-7-kiór-l,3-dihidro-5-(2--fluor-fenil)-2H-l ,4-ben:Zodiazepin-2-on-hidro- " bromidot leszűrjük, majd éterrel és acetonnal mossuk. Fehér 217—230 C°-on olvadó (bomlás) prizmákat kapunk. Az l-(2-aminoetil)-7-kiór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzidazepin-2-on bázis előállítása céljából a hidrobromidot 150 ml vízben oldjuk, majd 150 ml diklórmetánt adunk hozzá és a pH-t ammóniumhidroxiddal 9-re beállítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 2X100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk, mikoris a bázis olaj alakjában viszszamarad. A bázist etanolos oldás és feles mennyiségű etanolos sósav hozzáadása után hidrokloridként jellemezzük. Az oldatot bepároljuk és lehűtjük. Az l-(2-aminoetil)-7-kIor-l ,3-dihidro-5-(2-f luor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid kikristályosodik, a terméket szűrjük és metanoletanol elegyből átkristályosítjuk. A tiszta termék 221—223 C°-on bomlás közben olvadó fehér prizmákat képez. Kitermelés: 25 g (57%). 5,0 g (15 millimól) l-(2-aminoetil)-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-f luor-f enil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 100 ml etanollal képezett oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd' a nyers gumiszerű terméket ciklohexános melegítéssel 3,9 g (825%) halványsárga kristályos 8--klór-6-(2-fluor-fenil)-l,2-dihidro-4H-imidazo (l,2-a)(l,4)-benzodiazepinné alakítjuk. O.p: 174—,179 C°. A termeik mötiilén'klorid-cMiohexanos átkristályosítás után 175—177 C°-on olvadó színtelen tűket képez. 2. példa: 28,2 g (0,1 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 500 ml tetrahidrofurán és 200 ml N,N-dimetilformamid elegyével képezett oldatát száraz nitrogén-atmoszférában 4,5 g (0,115 mól) nátriumamid jelenlétében 2 órán át 50 C°-on keverjük. A nátriumsó és az oldószer félszilárd elegyét szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd egyszerre 60 g (0,3 mól) 1,3-dibrómpropánnal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át külső hűtés nélkül keverjük. A nátriumbromidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vízbe öntjük. Az elegyet metilénklorlddal háromszor extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban halványsárga gumiszerű anyaggá bepároljuk. A kapott nyersterméket alumíniumoxid-oszlopon (I. aktivitás, semleges) kromatografáljuk. Az oszlopon petrolétert vezetünk át. Az eluátum bepárlása után 82—90 C°-on olvadó l-(3-bróm-propil)-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-í,4-benzodiazepin-2-ont kapunk; kitermelés: 11,7 g (29,9%). A termék éter/hexánból történő átkristályosítás után 89— 93 C°-on olvadó színtelen prizmákat képez. • 11,7 g (0,03 mól) l-(3-bróm-propil)-7-klór-l,3--dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 225 ml etanollal és 30 g ammóniával képezett oldatát szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénklorid és 5%-os nátriumkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves réteget vízzel moissuk, benzollal elegyítjük, majd az oldószert és a vizet vákuumban eltávolítjuk, mikoris gumiszerű terméket kapunk. A terméket benzolban oldjuk és egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldathoz zavarosodásig hexánt adunk. Állás közben halványsárga, gumiszerű anyag válik ki. A ter-10 15 20 25 oO 35 40 45 50 55 60 3