157097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonil-karbamidok előállítására

5 157097 6 cióval) is végrehajtható, a reakciót azonban több lépésben is elvégezhetjük. A lépésenkénti acilezés sokféle módon hajtható végre; egy eljárás szerint pl. aminoetil-benzolszulfonilkarbamidokat 2-metoxi-benzoilkloriddal reagáltatunk, majd a benzamido-csoport benzol-gyűrűjébe utólag halogénatomot viszünk be. A megfelelően helyettesített tiobenzamidoalkilbenzolszulfonil-karbamidokban vagy tiokarbamidokban a kénatom oxigénatomra cserélését pl. oxidál oszétekkel, mint hidrogénper oxiddal, nátriumperoxiddal vagy egyéb peroxidvegyületekkel hajthatjuk végre. A tioibenzaímidoalkilbenzolszulfonilkarbamidok helyett a megfelelő tiobenzamidoalkilbenzolszulfonilizotio-karfaamidéterek, ós az -izokarbamidéterek, -észterek, -parabánsavak vagy -halogénformamidinek kénatomjai savanyú vágy alkalikus közegben végrehajtott oxidálószeres kezeléssel a szulfonilkarbamid-csopoirt egyidejű hidrolitikus felszabadítása -mellett is eltávolíthatók, s így a megfelelő benzamidoalkilbenzoiszulíonil-karhamidokhoz jutunk. A fentiekkel azonos módon a tiobenzamidoalkilbenzolszulfoniltiokarbamid helyett a (X) képletű vegyületek (mely képletben U jelentése a fent megadott) savanyú vagy alkalikus közegben oxidálószerekkel végrehajtott kezeléssel egyidejű ikéneltávolítással és hidrolízissel a megfelelő benzamidoalkil-benzolszulfonilkarbamidokká alakíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárást a mindenkori követelményeknek megfelelően a reakciókörülmények széles változtatásával hajthatjuk végre. A reakciókat pl. oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon végezhetjük el. A kiindulási anyag jellegétől függően a leírt eljárások egyik vagy másik változata szerint egyes esetekben egyes kívánt benzolszulfonilkarbamidok csak kis kitermeléssel állíthatók elő, vagy az eljárás ezek szintézisére nem alkalmazható. Ez esetben azonban a szakember számára nem okoz nehézséget, hogy a kívánt terméket valamely más, itt említett eljárási úton állítsa elő. Kiindulási anyagként olyan vegyületeket alkalmazunk, melyek valamely, a p-helyzetben (II) általános képletű csoporttal helyettesített benzol-gyűrűt tartalmaznak. Az (V) általános képletű csoport példáiként a következő vegyületeket említjük meg: 1-metoxi-5-metil-benzoil-, l-metoxi-5-etü-benzoil-, 1-metoxi-5-izopropil-benzoil-, l-metoxi-5-izobutil-benzoil-, l-etoxi-5-metil-benzoil-, l-(n-propoxi)-5-metil-benzoil-, l-(n-butoxi)-5-metil-benzoil-, l-alliloxi-5-metil-benzoit, l-metoxi-4-metil-benzoil, l-étoxi-4-metil-benzoil-, l-metoxi-4-izopropil-benzoil-, 1-metoxi-benzoil-, 1-etoxi-benzoil-, 1,5-dimeíoxi-benzoil-, l-metoxi-5-etoxi-benzoil-, l-metoxi-5-(n-propoxi)-benzoil- l^metoxi-5--(terc.fautoxi)-benzoil-, l-étoxi-5-metoxinbenzoil-, 1,5-dietoxä-Jbenzoil-, l-(n-propoxi)-5-métoxi-benzoil-, l,4-dimetoxi43enzoil-, Inmetox^etoxi-benzoil-, l^metoxi-5-fluor-benzoil-, l-etoxi-5--fíuor-benzoil-, l-metQx!i-5-klór-benzoil-, 1-etoxi-5-klór-benzoil-, 1 -í(n-propoxi)-5-klór4>enzoil-, l-(n-butoxi)--5-klór-ibenzoil-, l-metoxi-5-bróm-benzoil-, l-étoxi-5-bróm-lbenzoil-, 1-izobutoxi-5-bróm-benzoil-, l-mstoxíi-4-klór-benzoil-, . 1--etoxi-4-klór-benzoil-, l-izobutoxi-4-klór-benzoil- és l-alliloxi-5-klór-ibenzoil-csoport. A kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként alkalmazható, a benzol-gyűrűn (II) általános képletű csoporttal helyettesített benzolszulfonamidokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzolvegyületet klórszulfonsavval, majd ammóniával reagáltatjuk; más eljárás szerint a (XI) általános képletű aminovegyületeket a megfelelő savkloridokkal acilezzük. A kiindulási anyagként felhasználható benzolszulfoniluretánokat és -karbamidokat pl. benzolszuifomamidok és halogénhangyasav-alkilészterek ül. káliumcianát (KOCN.) reakciójával állíthatjuk elő. A fent ismertetett . benzolszulfonilkarbamid-származékok vércukorcsokkentő hatását pl. úgy határozhatjuk meg, hogy 10 mg/kg dózisban nyúllal feletetjük és a vér cukorértéket az ismert Hagedorn—Jensen módszerrel, vagy autoanalizátorral hosszabb időn keresztül mérjük. A fenti módszerrel megállapítottuk, hogy a N- [4-(/

S-[2-metoxi-5-br óm-benazamido] -etil)-benzolszulfo'nil]-N'-(2,5-endo'metilénciklohexil)-karbamid 10 mg/kg dózisban a vércukrot 3 óra után 35%-kal, 24 óra elteltével 26%-kal és 48 óra elteltével 18 %-kal csökkenti. Hasonlóképpen meghatároztuk, hogy a N-[4-- [/?(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil] -benzolszulfonil]N'-(2,5-endometilénciklohexil)-karbamid 10 mg/kg dózisban a vércukrot 3 óra után 32%kal, 24 óra után 43%-kal, 48 óra elteltével 28%kal és még 72 óra elteltével is 14%-kal csökkenti, míg az ismert N-i^rnétil-benzolszulfonil)-N'-butilkarbamid 25 mg/kg-os dózis alatti értékben a nyúlon nem idéz elő vércukortükör-csökkenést. A fent leírt benzolszulfonilkarbamidok erős hatása különösen akkor válik jelentőssé, ha a dózist tovább csökkentjük. Nyúlnak 0,1 mg/kg-os dózisban N-;[4-[/?-(2-metoxi-5-<bróm-'benzamido)-etil]-benzolszulfonil]-N'^(2,5-endometilénciklohexil)-karbamidot, vagy 0,06 mg/kg-os dózisban N- [4- [^-(2-metoxi-5-kiórbenzarnido)-etil] -benzolszulf onil] -N'-(2,5-endometilénciklohe-' xil)-karbamidot, vagy 0,06 mg/kg-os dózisban N-[4-[/3H(2-metoxi-5-metilbenzamido)-etil]-benzolszulfonil]-N'-(2,5-endometilénciklohexil)-karbamidot adva még mindig jelentős vércukorcsökkenés állapítható meg. A fent leírt benzolszulfonkarbamidokat a Diabetes mellitus kezelésére előnyösen orális adagoló 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60