157091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-aminobenzil-3-metil-cefalosporin-analógok előállítására
5 157091 6 bi 15 percig keverjük. Az így kapott vegyes anhidrid oldathoz egyszerre hozzáadjuk 18,6 g (85 millimól) 6-amino-penicillánsav és 8,7 g (86 millimól) trietilamin 70 ml hideg vízzel készített oldatát, majd az elegyet hidegen 2 óra hosszat keverjük. A reakcióterméket azután vákuumban bepároljuk az aceton eltávolítása céljából. A visszamaradó vizes oldatot 1:1 aranyban vízzel hígítjuk, etilacetáttal felülrétegezzük, hűtjük és vizes n-sósavoldattal 2,5 pH-értékre savanyítjuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és vizes n-nátriumhidroxidoldattal 6,7 pH-értékre vízbe visszatitráljuk. A vizes fázist elkülönítjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékot szárat acetonnal eldörzsölve 24,6 g amorf fehér port kapunk, amely infravörös és mágneses-magrezonancia színképe alapján azonosítva 6-[N-(2,2,2-triklóretilkarbonil)-D-a-amino-a-fenilacetamido]-penicillánsav-nátriumsónak bizonyul. 18 g (33 millimól) fenti módon kapott terméket 300 ml vízben oldunk és az oldatot vizes nsósavoldattal 5,4 pH-értékre savanyítjuk. Ehhez az oldathoz kis részletekben hozzáadunk 7,1 g (33 millimól) nátrium-metaperjodátot és az elegyet szobahőfoikon 2 óra hosszat tovább keverjük. A kapott reakcióterméket etilacetáttal felülrétegezzük, lehűtjük és 2,5 pH-értékre savanyítjuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, hideg vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékként kapott 16 g nyers terméket 64 ml N,N-dimetil-acetamidban oldjuk. Az oldatot 640 ml vízmentes éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűredéket lassan tovább hígítjuk 40 ml petroléterrel. Az így kapott tisztított termék súlya 11,6 g, olvadáspontja 153—155 C°. Elemzéssel azonosítva a terméket, az 1 mól N,N-dimetilacetamiddal szolvatált 6-[N-(2,2,2-triklórelitkarbonil)-D-a-amino-a-fenilacetamido]-penicillánsav-szulfoxidnak bizonyul. Az így kapott szulfoxidot 7 g (11,2 millimól) mennyiségben feloldjuk 1,77 g (22,3 millimól) piridin 85 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatában. A kapott oldatot alkoholos jégfürdőben hűtjük és keverés közben hozzáadjuk 3,6 g (16,7 millimól) 2,2,2-triklóretil-klórformiát 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet hidegen további 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, végül 15 percig enyhén forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot hideg etilacetáttal felvesszük és a kapott oldatot előbb vízzel, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, végül ismét vízzel mossuk. A mosott oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. 5,2 g amorf maradékot kapunk, ezt 7 ml etanolból kristályosítjuk. Ilymódon 4,5 g tisztított terméket kapunk, amely 180—182 C°-on olvad. Vizes etanolból a termék 1 mintáját átkristályosítva, 185—186 C°-on olvadó 6--[N-(2,2,2-triklóretilk'arboni: ')-D-a-amino-a-fenilacetamido]-penicillánsav-szulfoxid-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 3,2 g (4,5 millimól) fenti módon előállított szulfoxid-észtert 125 ml xilolban oldunk, 0,25 g p-toluolszulf on-savat adunk hozzá és az elegyet í óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml 95%-os ecetsavval felvesszük és jéggel hűtjük. 10 g (153 millimól) cinkport adunk hozzá és az elegyet hidegen 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A cinket ecetsavval utánamossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűredéket vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot 100 ml vízzel felvesszük, hűtjük és trifluorecetsavval 1 pH-értékre savanyítjuk, majd metilizobutilketonnal extraháljuik. A metilizobutilketonos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük; ily módon rózsaszín amorf por alakjában kapjuk a 7-(D-ct-amino-a-fenilacetamido)-3-metil-zl3 -cefem-4--karbonsav trifluorecetsavas sóját. A termék 3:1:1 arányú butanol — ecetsav — víz rendszerrel kapott papírkromatogramja, bioautográfiai módszerrel történő vizsgálat során, az ágárlemezre oltott Bacillus subtilis mikroorganizmussal szemben egyetlen biológiailag aktív foltot mutat, amely pontosan megfelel a más módszerrel előállított termék autentikus mintájával kapott R/-értéknek. A mágneses magrezonancia-színikép a C3-metil-cspoportra jellemző szinglettet mutatja T=7,90 értéknél. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános szerkezeti képletű antibiotikus hatású vegyületek — e képletben R fenilgyököt, halogénnel, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilgyökkel, nitrocsoporttal vagy 1—4 szénatomos álkoxigyökkel, helyettesített fenilcsoportot képvisel — és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű penicillinnszulfoxidot — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a penam-gyűrűrendszer 6-helyzetében álló acilgyökhöz kapcsolódó aminocsoport és a 3-helyzetű karboxilcsoport pedig a szokásos módon védve vannak — savas közegben.hevítünk, majd a kapott termékből a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható addíciós só, vagy karboxilát-só képzésére alkalmas savval ill. bázissal reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy védett (II) általános képletű penicillin-szulfoxidot sav jelenlétében 100 C° és 175 C° közötti hőmérsékleten hevítünk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savas közegként erős ásványi savat alkalmazunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
