157077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ACTH-hatású peptidek előállítására
MAGYAR N EPKOZTÁRS AS ÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 157077 LEÍRÁS Pótszabadalom a 153 664 lajstromszámú törzsszabadalomhoz Nemzetközi osztályozás: C 07 c4 Bejelentés napja: 1968. I. 17. (GI—773) Svájci elsőbbségei: 1967. I. 17. (667/67), 1967. VI. 23. (8953/67) Közzététel napja: 1969. VII. 23. < Megjelent: 1970. XI. 16. Feltalálók: Dr. Iselin Beat, Riehen, Dr. Kappeier Heini, Grand-Lancy, Dr. Riiniiikex Bernhard. Frankendorf, Dr. Battel Werner, Biasel, Svájc Feltalálók: CIBA Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás ACTH-hatású peptidek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a 153 664 sz. törzsszabadalom szerinti eljárás továbbfejlesztésére. A 153 664. sz. törzsszabadalom olyan peptide- 5 ket ismertet, amelyek erős ACTH-hatással tűnnek ki és az ismert, ACTH-hatású peptidektől abban különböznek, hogy az amino-végződésnél első a-aminosavként D-aminosavat tartalmaznak. 10 A törzsszabadalom nagyon jó ACTH-hatású pepiidként a H-D-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His--Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys--Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-OH-t (D-ser1 -/Ő 1_24 -kortikotropin) írja le. 15 Most azt tapasztaltuk, hogy a megfelelő peptid, amely a metionin helyett 4-es helyzetben norleucingyököt (Nie) és az arginingyÖkök helyett 17,18-helyzetben lizingyököket tartalmaz, 20 jobb adrenokortikotrop hatással rendelkezik. Ennek bizonyítására in vivo kísérletekben öszszehasonlítottuk a D-Ser1-Nle 4 -Lys 17 -18 -i 5 1 -2/1 -kortikotropin-Pro24 -amid (A. készítmény) és a törzsszabadalomban leírt D-Ser'-Z^-^-kortikot- 25 ropin (B. készítmény) adrenokortikotropin hatását. A plazmakortikoszteron-koncentrációt (jug/lOO ml plazma egységekben) mértük, az összehasonlítandó készítményeket s. c. injekció alakjában adagoltuk olyan hím patkányoknak, 80 amelyeknek hipofízisét 24 órával korábban eltávolítottuk (ld. táblázat). Az állatokat az injekció beadása után 30, 60, 90 perccel, 2, 4, 6 és 8 órával leöltük. A plazmakortikoszteron-koncentrációt extrakció után papírkromatográfiás módszerrel határoztuk meg. A plazmakortikoszteron-értékek azt mutatják, hogy a készítményeket 0,3 mg/kg mennyiségben s. c. injekció formájában adagolva, az A. készítmény hatása tartósabb, mint a B. készítményé, minthogy 2 és 4 óra múlva a plazmakortikoszteronkoncentráció az A. készítmény esetén sokkal magasabb, mint a B. készítmény esetén és az A. készítmény még 6 óra múlva is hatásos, míg a B. készítmény 4 óránál tovább nem hat. Az új peptid, a D-Ser1 -Nle 4 -Lys 17 -1 8-/? 1_24 -kor-. tikotropin könnyebben állítható elő, mint a D-Ser^/^-^-kortikotropin, mert 17,18-as helyzetekben nem tartalmaz arginingyököket, amelyek az oldalláncban levő guanidinocsoport miatt megnehezítik a peptid előállítását. A találmány tárgyát tehát a D-szeril-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil-L-glutamil-L-hisztidil-L-fenilalanil-L-arginil-L-triptofil-glicil-L-lizil-L-prolil-L-valil-glicil-L-lizil-L-lizil-L-lizil-L-lizil-L-prolil-L-valil-L-li zil-L-valil-L-tirozil-L-prolin, valamint savas addíciós sói, származékai és komplexei képezik; valamint eljárás azok előállítására. 157077
