157075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás szulfamoilvegyületek előállítására
11 157075 12 kozólag mondunk, értelem- és célszerűen a sókra és viszont is vonatkoztatandó. A találmány köre kiterjed az eljárás olyan változataira is, amelyek során valamely, az eljárás egyik lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületet alkalmazunk kiindulóanyagként és csupán a végtermékig még hátralevő reakcólépéseket folytatjuk le, vagy az eljárást annak valamely lépésében megszakítjuk, vagy valamely kiindulóanyagot az adott reakciókörülmények között képezünk vagy valamely származék pl. só alakjában alkalmazzuk azt. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként célszerűen olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekből a fentebb különösen értékesnek mondott termékekhez juthatunk. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai is új vegyületek és ezek előállítása is a találmány körébe tartozik. E vegyületeket ugyancsak önmagukbán ismert eljárási lépésekkel állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy valamely 2,4-dihalogén-benzoesavat vagy ennek funkcionális származékát egy R4 —NH—R5 általános képletű aminnal reagáltatjuk, amikoras oly (II) általános képletű vegyületet vagy ennek funkcionális származékát kapjuk, amelyben X helyén halogénatom áll. A kapott funkcionális származékot, pl. észtert, halogenidet, amidot vagy hidrazidot önmagában ismert módon előállíthatjuk a megfelelő (II) általános képletű szabad savakból is. Valamely 2,4-dihalogén-5-szulfamoil-benzoesavból ammóniával való reagáltatás útján olyan kiindulóanyagot állíthatunk elő, amelyben X helyén aminocsoport áll; valamely erre alkalmas aldehiddel vagy ketonnal való kezelés útján az aminovegyületből oly kiindulóanyagot állíthatunk elő, amelyben X helyén iminocsoport szerepel. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyakorlati alkalmazásra: az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása is a jelen találmány körébe tartozik. Ilyen készítményeket a hatóanyag valamely szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható és főként enterális pl. orális, vagy pedig parenterális beadásra alkalmas vivőanyaggal való kombinálása útján állíthatunk elő. Vivőanyagként főleg olyan anyagok alkalmazhatók, amelyek a farmakológiailag aktív vegyülettel szemben közömbösek, ilyenek pl. a víz, zselatin, cukrok, mint tejcukor, glükóz vagy szacharóz, keményítőfélék, mint kukorica-, búza-, vagy rizskeményítő, sztearinsav vagy sói, mint magnézium- vagy kalciumsztearát, talkum, növényi zsírok vagy olajok, gumi algininsav, benzilalkoholok, glikolok, mint polietilénglikol' vagy propilénglikol, vagy más ismert vivőanyagok. A készítményeket szilárd alakban, például tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában, vagy folyékony alakban, oldat szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetjük el. Az ilyen készítmények sterilizálhatok is, továbbá segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket és/vagy oldásközvetítőszereket, az ozmózisos nyomás szabályozására alkalmas sókat és/vagy puffereket, valamint adott esetben más gyógyászati szempontból értékes anyagokat is adhatunk a készítményekhez. A gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történhet; a készítmények általában kb. 0,1%— 75%, előnyösen kb. 1%—50% hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány köre kiterjed az állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására is; az ilyen készítmények is vivőanyag kíséretében tartalmazhatják a hatóanyagot és vivőanyagként általában a fentebb felsorolt anyagok alkalmazhatók. Az ilyen készítményekhez is adhatunk kívánt esetben más farmakológiailag aktív vegyületeket is. Az állatgyógyászati készítmények hatóanyagtartalma szintén a fentemlített határok között lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a példákban a hőmérsékleti adatok Celsius fokokban értendők. 1. példa: 2,4 g 2,4-diklór-5-fenilszulfamoil-j benzoesav, 10 ml 2-etoxietanol és 2,7 g furfurilamin elegyét 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén-légkörben. Szobahőfokra való lehűlés után-5.0 ml 2 n sósavoldatba öntjük a reakcióelegyet, a folyadékot dekantáljuk, a szilárd maradékot 50 ml 2 n vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk, az oldatot éterrel kétszer mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. , Ilymódon a (III) képletű 4-klór-N-furfurü-5-fenüszulfamoil-antranilsavat kapjuk, amely 210— 212°-on bomlás közben olvad. Ha a fenti eljárás során furfurilamin helyett egyenértékű mennyiségű benzilamint alkalmazunk, akkor a (IV) képletű N-benzil-4-klór-5-fenilszulfamoil-antranilsavhoz jutunk, amely vizes etanolból történő átkristályosítás után 226—• 228°-on olvad. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyag az alábbi módon állítható elő: 250 g klórszulfonsavhoz szobahőmérsékleten, keverés közben kis adagokban hozzáadunk 50 g 2,4-diklórbenzoesavat. A kapott oldatot kb. 180° hőmérsékletre hevítjük és 3 órán át ezen a hőfokon keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és jégre öntjük. A kapott vizes elegyet leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket vízzel mossuk és 400 ml etilacetátban oldjuk; az etilacetátos oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöliük, amikor is 5-klórszulfonil-2,4--diklórbenzoesavat kapunk. j 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 80
