157006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1,2,4-metenopentalen-(5)-il-amin előállítására

157006 fejlődés közben magától végbemenjen. A hozzáadás befejezése után az elegyet még 15 percig hevítjük vízfürdőn. Ezután az illékony alkotórészeket vízsugárszivattyú-vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 200 ml petrolétert adunk, 30 percig állni hagyjuk, majd leszórjuk. A szüredékből az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot csökkentett nyomás alatt desztilláljuk. 2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 63—65°-on desztillálva 162,7 g oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-karbonsavkloridot (az elméleti hozam 88,5%-a) kapunk. 2. lépés: 93,6 g nátriumazidot 1720 ml 50%-os vizes acetonban oldunk és az oldatot 0° hőmérsékletre lehűtjük. Ezután 5—10 perc alatt 90 g oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-karbonsavkloridot adunk hozzá. A reakcióedényben a hőmérsékletet külső hűtéssel 0° és 2° között tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 0° hőmérsékleten további 5 percig keverjük. Az oldatot előbb 1000 ml jéghideg benzollal, majd 300 ml jéghideg benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos kivonatot finoman porított kalciumkloridon 0° és 5° közötti hőmérsékleten szárítjuk. A kalciumkloridról leszűrt. oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-karbonsavazid-oldatot vízfürdőn 2,5 óra hosszat hevítjük. Ennek során nitrogén fejlődik és az oldat habzik. A benzolt ezután ledesztilláljuk; a maradékként kapott oktahidro-1,2,4-metanape,rutalenil^(5)-izocianát 3 mm Hg-oszlop nyomás alatt 70—75°-on forr. 3. lépés: 16,1 g oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-izocianátot 25 ml ecetsav és 15 ml ecetsavanhidrid elegyében 100 percig forralunk. A széndioxid-fejlődés befejeződése után az elegyből 35 ml oldószert ledesztillálunk, a maradékot 100 ml vízbe öntjük és 3 óra hosszat keverjük. A levált kristályos terméket 175 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatot 15 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter ledesztillálása után a maradékot 9,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 120—125°-on desztilláljuk. Az így kapott oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-aoetamid kikristályosodik és 77—80°-on olvad. 4. lépés: 26,5 g oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-acetamidot 200 ml dietilénglikol-monometiléterben oldunk és 42 g káliumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatának hozzáadása után forrásig hevítjük. Az elegyből lassan ledesztillálunk 35 ml vizét és a maradékot 8 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt, 120° belső hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután 600 ml vízbe öntjük és 80—80 ml éterrel ötször extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 20—20 ml telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter eltávolítása után 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt 82—34° hőmérsékleten desztillálva 18,3 g amint 3 kapunk olajszerű termék alakjában. Minthogy ez a desztillátum még dietilénglikol-monometilótert tartalmaz, a következő módon tisztítjuk: 221 g nyers" amint 1,5 liter száraz éterben oldunk és az oldatba 0° hőmérsékleten hidrogén-10 kloridgázt vezetünk be mindaddig, míg további sókiválás már nem mutatkozik. A leválasztott okta!hidro-l,2,4-<metenopentalenil-i(í5)-Haminhidrokloridot éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A hidrokloridot oly módon alakítjuk 15 át szabad bázissá, amint ezt az 1. példa 3. lépésében leírtuk. 20 3. példa 1:8,1 g (0,1 mól) okta'hidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-karbonsavkloridot 6,9 g (0,1 mol) hidroxilaminkloriddal és 8 g piridinnel 50 ml benzolban 25° hőmérsékleten 80 percig keverünk. Ez-25 után 200 ml jeges vizet adunk az elegyhez, majd a kivált olajszerű termékről a vizet dekantáijuk. Az olajszerű terméket éterrel felvesszük és az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az étert azután ledesztilláljuk és a ka-30 pott olajszerű maradékhoz 150 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet 15 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet, vízbe öntjük és 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az ennek során kivált olajszerű terméket éterrel kirázzuk, az éte-35 res oldatot elkülönítjük, vízmentes nátriurnszulfáton szárítjuk, majd az étert vákuumban ledesztilláljuk az oldatból. A kapott maradékot 200° hőmérsékleten hevítjük a fellépő gázfejlődés megszűnéséig, majd vákuumban desztillál-40 juk. Ily módon oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-izocianátot kapunk, amely 3 mm Hg-oszlop nyomás alatt 70°-on forr. A fenti módon kapott izocianátot a 2. példa 3. 45 és 4. lépésében leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel tovább és így végtermékként oktahidro-1,2,4-metenopentalenil-(5)-amint kapunk. 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű oktahidro-l,2,4-metenopentalenil-(5)-aminnak, valamint e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előál_5

lítására, azzal jellemezve, hogy az oktahidro-1,2,4-metenopentalenil-(5)-karbonsav valamely reakcióképes funkcionális származékát vagy magát a savat Hofmann, Curtius vagy Lossen eljárása szerint lebontjuk aminná és kívánt esetben a kapott amint valamely szervetlen vagy szerves savval gyógyszerészetileg alkalmazható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oktahidro-5 -l,2,4-metenopentalenil-(5)-karbonsav reakció-4