156991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális adagolásban aktív cefalosporin antibiotikumok előállítására
156991 11 12 megfelelt ennek a vegyületnek. Ultraibolya spektrum Am 26 o mp- — 6930. A 7-/2'-i[4"-(aminometil)-fenil]-acetamido/-cefalosporánsav minimális inhibitáló koncentrációja (MIC) 4 penicillin rezisztens Staphylococcus aureus klinikai mintával szemben 0,4 ^g/ml volt emberi vérszérum jelenlétében és 0,8—1 /tg/ ml a szérum távollétében, gradiens-lemez technikával mérve. A termék közepes hatásos adagja (ED50) kétszer adagolva 6,75 mg/kg volt egéren, /S-hemolitikus Streptococcus pyogenes C 203 törzzsel szemben. Gram-negatív organizmusokkal szemben az alábbi minimális inhibitáló koncentrációkat mértük gradiens-lemez technikával: MIC Organizmus mg/ml N—9 36 N—10 10 N—28 8 X—26 5 X—68 4 K—1 5 Shigella sonnei 12 6. példa: 5 g (0,186 mol) 2-[4'-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-fenil]-ecetsavat 1,9 g trietilaminnal és 2,52 g izobutilklórformiáttal elegyítettünk 100 ml tetrahidrofuránban védett aminocsoporttal rendelkező 2- [4'-(terc.-butoxikarbonilaminometil)-fenil]-acetil-izobutil kevert anhidrid előállítására. A keletkező kevert anhidridet tartalmazó elegyhez keverés és hűtés közben 4,0 g 7--aminodezacetoxicefalosporánsav 60 ml tetrahidrofuránnal és 60 ml vízzel készített oldatát adtuk, miközben a pH-t trietilaminnal 8-ra állítottuk be. A reakciót hagytuk teljessé válni. A 7-/2'[4, '-(N-terc.-butoxikarbonilaminometil)-íenil]-acetamido/-dezacetoxice£alosporánsav közbenső terméket ezután az 1. példa szerinti módon különítettük el. így 2,06 g terméket kaptunk. Ultraibolya spektrum: Am260 rtj u,.= 4770, pK'a érték 5,55 és 7,1. A terméket dietiléterből és petroléterből újra kicsapva 1,6 g tisztább anyagot kaptunk. Ultraibolya spektrum Am26 o m/ A== '12 800, Am 260 mP- = 5700, pK'a értékeik 5,5 és 7,2. A 7-/2'-[4"j(N-terc.-<butoxikarbonilaminometil)-feml}-acetamido/-dezaoetoxicefalosporánsav közbenső termék 1,6 g-os részletét 6 ml trifluorecetsavval kezeltük a 4. példa szerinti módon, hogy az aminometilcsoportból eltávolítsuk a védőcsoportot és előállítsuk a 7-/2'-[4'%(aminometil)-fenil]-acetamido/-dezacetoxieefalosporánsav trifluorecetsavas sóját, amelyet etiléter hozzáadásával csaptunk le az oldatból. Így 1,2 g sót 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 kaptunk. Ultraibolya spektrum: Am 260 mf--6500 pK'a értékei 5,55 és 9,1. 2 ml vízhez és 2 ml metilizobutilketonhoz 1 g ilyen trifluorecetsavas sót adtunk; ebben az elegyben a só nem oldódott. 3 ml vizet adtunk hozzá, és a keletkező szuszpenziót acetát-ciklusú LA—1 anioncserélő gyantával kezeltük. Az elegyet ezután 1 órán át kevertük, hogy a reakció teljessé váljon, majd a levált csapadékot öszszegyűjtöttük, vízzel, metilizobutilketonnal és acetonitrillel mostuk, szárítottuk. így 390 mg 7-/2'-[4', l -i(amino:metil)-(f i enil]-^aícetamido/-3-metil-3-cefén-4-karbonsavat kaptunk mint belső sót. Az infravörös spektrum megfelelt ennek a vegyületnek. Ultraibolya spektrum: Am2i6mM = = 13,070, Am 260 mM = 7130. A Moore-Stein-féle vizsgálat egy nagy csúcsértéket mutatott, pK'a értékek 5,35 és 9,2. A 7-/2' J[4"-(amimometil)-fenil]-acetamido/-3-,-metil-3-cefén-4-karbonsav orális antibiotikumként hatékonynak bizonyult egéren végzett vizsgálatban, kétszer adagolva egy egér-csoportnak a fentiekben ismertetett módon. Az ED50 érték 31,2 mg/testsúly kg volt, az LD50 3250 mg/kg. Agar-hígításos vizsgálatokat végeztünk különböző' baktériumokkal; a vegyület MIC-értéke kisebb, mint 6,25 //g/ml Streptococcus faecalis esetén, és kisebb, mint 6,25 /tg/ml Escherichia coli No. 2 esetén. 4 különböző penicillin-rezisztens Staphylococcus aureus klinikai mintával szemben a vegyület MIC-értékei: 5—8 /tg/ml emberi vérszérum távollétében és 5—11 /<g/ml emberi vér szérum jelenlétében. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a II általános képletű, per orális adagolásban aktív cefalosporin antibiotikumok, azok belső sója, vagy gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal képezett sóinak előállítására — ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport és R' hidrogénatomot vagy acetoxicsoportot képvisel -^, azzal jellemezve, hogy a 7-aminocefalosporánsavat, 7--aminodezacetoxi-cefalospcwánsavat vagy azok vízoldható sóját olyan acilezőszerrel acilezzük, amely legalább egy III általános képletű gyököt tartalmaz — amely képletben R a fenti jelentésű és az aminocsoport védőcsoporttal rendelkezik — és eltávolítjuk a védőcsoportot, majd a terméket elkülönítjük és adott esetben sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést vizes közegben vagy szerves oldószerben valósítjuk meg a reakcióelegy olvadáspontja és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést 6—7,5 pH-értéken végezzük. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás acilezést 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 5. Az 1—4, igénypontok bármelyike szerinti
