156980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-metil-5-fenil-7-klór-1,4-3h-benzodiazepin-2(1H)-on klorálhidrátszármazékának az előállítására
156980 í. táblázat Izomrelakszáns hatás egéren (per os) Hatás-i erősség, EDso-érték (izomrelakszáció) adatok : elemzése Egerek Határértékek P-érték Hatáserősség az Vegyület száma ED50 mg/kg 19/2o megbízhatóaz „A"-hoz „A"-vegyülethez sággal viszonyítva viszonyítva A 50 5,4 3,27—8,91 _ B 40 14,0 10,77—18,20 <0,05 2,6 (1,5—4,55) C 74 270,0 142,1—513 <0,05 50,0 (22,5—ill 2,5) D 40 11,5 6,4—20,7 nem szignifikáns 2,13 (0,99—4,5) E 40 24,0 15,0—38,4 11. táblázat <0,05 4,44 (2,24—8,79) Az egyes vegyületek (per os) védő adagja (PD^) i.v. beadott sztrichnin által okozott mortalitással szemben. Vegyület Egerek száma ED50 mg/kg Védő adag PD51 Határértékek 19 /2o megbizhatósággal 50 P-érték az „A"-hoz viszonyítva Hatáserősség az „A" vegyülethez viszonyítva A B r D E 50 5,5 3,24—9,35 — — 40 13,0 9,0—18,9 <0,05 1,63 (1,24—4,48) 24 még EDj2 (500 mg/kg) esetén sincs védő hatás (100%-os mortalitás) 40 14,5 9,4—22,48 <0,05 2,64 (1,3—5,23) 40 10,5 6,77—16,28 nem szignifikáns 1,9 (0,96—3,76) A találmány szerinti új vegyület orális úton alkalmazható a gyógyászatban; alkalmazása a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal előállított gyógyszerkészítmények alakjában történhet. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából ä találmány szerinti új vegyület pl. kb. 2 mg és kb. 200 mg közötti mennyiségeit (a kezelendő kóros állapottól függően) a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok pl. tejcukor, keményítő, zselatin stb. valamelyikével, önmagában ismert módon alakíthatjuk a kívánt ada, golási egységgé. A találmány szerinti új vegyület kitűnő termelési hányadokkal állítható elő 7-klór-l-metil-5-f enil-1,4-3H-benzodiazepin-2(lH)-on klorálhidráttal való reagáltatása útján. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a reagáló anyagokat kb. ekvimolekuláris mennyiségi arányban hozzuk össze egymással, Előnyös a reakciót hevítéssel, tehát a szobahőfokot meghaladó hőmérsékleten lefolytatni; amennyiben azonban oldószert is alkalmazunk* a reakció lefolytatására, akkor az már szobahőfokon is kielégítően végbemegy. A két kiindulóanyag egyszerű mechanikai keveréké azonban oldószer jelenléte nélkül szobahőfokon nem reagál, és ilyen körülmények között nem keletkezik a kívánt vegyület. Reakcióközegként előnyösen valamely 40 45 50 55 60 65 lényegileg nem-poláros szerves oldószert, mint benzolt, toluolt, xilolt vagy hexánt alkalmazhatunk. Előállíthatjuk azonban a kívánt vegyületet oldószer nélkül, a két reagáló anyag öszszeolvasztása útján is. Az új vegyület képződésére vezető reakció folyamán kialakuló kötés természete még nincs felderítve. Lehetséges, hogy a klorálhidrát három klóratommal helyettesített szénatomjának erős parciális pozitív töltését a másik reagáló vegyület imino-nitrogénatomjának parciális negatív töltése részlegesen kompenzálja. Egy másik lehetséges feltevés szerint a diazepinszármazék imino-dipólusa elveszti töltését a klorálhidrát hidroxilcsoportjának hatására. A találmány azonban az új, határozott összetétellel és tapasztalati képlettel jellemezhető termék előállítási eljárására irányul és nincsen korlátozva a reakció lehetséges elméleti magyarázatainak egyikére sem. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. 1, példa. 6,8 g klorálhidrátot 12 ml benzolban oldunk és az oldathoz keverés közben, 40 °C körüli hő-2
