156969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszulfonilszemikarbazidok előállítására
156969 4 Az új vegyületek mint perorális antidiuretikumok alkalmazhatók. Az új vegyületek, pl. a 4-(-toluolszulfonil)-l,l-[r,4'-etanö)j pentametilé:n]-szemikarbazid 16 órán át éheztetett kutyán perorálisan 2,5 5 és 10 mg/kg adagolásban vércukorsüllyedést eredményez, ezt a beadás után különböző időpontokban meghatározzuk (ld. táblázat). Hozzá képest az ismert- 4-(p-toluolszulfonil)-l,I^(hexametil)-szemikarbazid (Tolazamide) a vércukrot csupán kétszeres adagban csökkenti ugyanolyan mértékben és tartósan. Táblázat Vércukor a kezdeti érték százalékában 4-(p-toluoiszulfonil)-l,l-[l',4'-etano)-pentametilén] -szemikarbazid 4-(p-toluolszulfonil)-l,l-(hexametil)szemikarbazid (Tolazamide) 10 Beadagolás után 2,5 5 élteit idő (óra) mg/kg per os 1,5 69 60 57 70 57 3 75* 64 57 86 4,5 70* 59** 48** 85 2,5 5 10 55 70 62 75 69 80 61a 52* 89 80 * és **=az adott értékek 95, ül. 99% statisztikai valószínűséggel biztosak Az LD50 értéke éppen olyan, mint a Tolazamide esetén, patkányokon perorálisan 5 g/kg-nál magasabb. Egészséges kísérleti személyeknek éhgyomorra perorálisan 50 mg-os mennyiségben adagolva a vércukor 1 óra altt 20%-kal a kiindulási érték alá csökken. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli plédákat adjuk meg. 1. példa A) N-Nitrózó-izokinuklidin 111 g (1 mól) izokinuklidint 100 ml konc. sósav (1,2 móL HCl) és 300 ml víz elegyében feloldottunk és 76 g (1,1 mól) 200 ml vízben oldott nátriumnitritet csepegtettünk hozzá keverés közben. Az elegyet fél órán át 20 C°-on és 2 órán át 75 C°-on kevertük, majd éjszakán át állni hagytuk. Ezután a kristályos terméket leszivattuk, vízzel mostuk és vákuumexszikkátorban szárítottuk. így 84 g barnássárga színű kristályos anyagot kaptunk 140 C° dermedésponttal (Kofler-készüléken mérve). A vizes anyalúgból éterrel további 5 g terméket nyerhetünk ki. Összkitermelés 89 g (az elméleti 140 g 64%-a).. B) N-Aminoizokinuklidin-hidrát 36,5 g (0,96 mól) litiumallanát 960 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójába nitrogénbevezetés és melegítés közben 89,0 g (0,64 mól) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 N-mtrózó-izokinuklidin 800 ml abszolút éterrel készített oldatát csepegtettük oly módon, hogy a hőforrás eltávolítása után az elegy állandóan forrásban legyen. Ezután az elegyet még 4 órán át visszafolytató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén kevertük, majd egymás után 64 ml ecetésztert, 40 ml vizet, 60 ml 34%-os nátronlúgot és 160 ml vizet csepegtettünk hozzá, a képződött csapadékot leszivattuk és éterrel mostuk. Az étert ledesztilláltuk, az anyaghoz 200 ml benzolt adtunk és mégegyszer ledesztilláltuk. A maradék 5 Hgmm nyomáson 90 C°-on forrt. Így 52,9 g (az elméleti 91,6 g, 58%~a )> monohidrátra számított színtelen, lágy kristálymasszát kaptunk, amely kb. 50 C°-on olvadt. c) 4-(p-Toluolszulfonil)-l,l-[(l',4'-etano)-pen-tametilénj-szemikarbazid 7,2 g (0,05 mól) N-aminoizokinuklidin-hidrát 25 ml benzollal készített oldatához keverés közben 9,9 g (0,05 mól), 25 ml benzolban oldott p-toluolszulfonil-izocianátot csepegtettünk, az elegy felmelegedett. Ezután 10 percen át visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén kevertük, majd lehűtöttük, a kristályos anyagot leszivattuk,' benzollal mostuk és ecetészterből átkristályosítottuk, így 6,7 g (az elméleti 16,2 g 41%-a) színtelen kristályos terméket kaptunk 212 C° dermedésponttal (bomlás és szublimálás) (Kofler-készüléken mérve). 2. példa 4-(p-Toluolszulfonil)-l,l-[(l, ,4'-etano)-pentametilén] -szemikarbazid 12,6 g (0,088 mól) N-aminoizokinuklidinhidrátot és 18,1 g (0,08 mól) N-(p-toluolszulfonil)-etiluretánt 50 ml etanolban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén melegítettünk, majd az oldószert ledesztilláltuk, amíg a belső hőmérséklet a 120 C°-ot el nem érte. A maradékot ecetészterből átkristályosítottuk. így 11,8 g (az elméleti 25,8 g 46%-a) színtelen kristályos terméket kaptunk 212 C° dermedésponttal (bomlás és szublimálás) (Kofler-készüléken mérve). 3. példa 4-Benzolszulfonil-l,14(r,4'-etano)-pentarnetilén]-szemikarbazid Az 1. példa szerinti módon jártunk el, N-aminoizokinuklidin-hidrátot benzolszulfonil-izocianáttal reagáltattunk. Színtelen kristályokat kaptunk 208 C° dermedésponttal. 4. példa 4-(p-FluorbenzolszuMonil)-4 ,l,-:i[(r,4'-etano)-pentametilén]-szemikarbazid Az 1. példa c) pontja szerint jártunk el, 4-fluorbenzolszulfonilizocianátot N-amino-izokinukli-9
