156944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
156944 13 14 Egyes esetekben oly módon is előállíthatók a kívánt szabad 3-indolil-alifás savszármazékok, hogy a megfelelő amidot a szükséges mennyiségű salétromsavval vagy ennek sójával kezeljük közömbös oldószerben. Ezzel az eljárással például az alább felsorolt vegyületek állíthatók elő: l-(2'-hidrindenoil)-2-metil-5-metoxi-3-indol-ecetsav l-(ciklohexanoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav l~(ciklohexilacetü)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav l-(ciklopentenoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav l-( A 1 -tetrahidrobenzoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolil-ecetsav l-(a-ciklohexilpropionil)-2,4-dimetil-3~ indolil-ecetsav l-(a-ciklohexilpropionil)-2,6-dinietil-3-indolil-ecetsav l-( A J -tetrahidro-m-metilbenzoil)-2-metil-5--metoxi-3-indolil-ecetsav l-( A 2 -ciklopentenoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolil-ecetsäv l-(2'-indenil)-5-metil-3-indolil-ecetsav y-[l-(3'-indenilacetil)-2-metil-5-klór-3--indolil]-va j sav y- [1 -hidrindenoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil] --vajsav A fenti reakció kiinduló-anyagául alkalmazásra kerülő észterek az alábbi módon állíthatók elő: valamely (XH/a) általános képletű 3-indolil-alifás savésztert — e képletben R2 , R 3 , R 6 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, _ R7 pedig alkoxi-csoportot képvisel — egy (VI) általános képletű acilszármazékkal — ahol R1 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk és így a (XII) általános képletnek megfelelő, az 1-helyzetben aliciklusos acilgyökkel helyettesített 3-indolil-alifás savészterhez jutunk, amelynek képletében R1, R 2 , R 3 , R 6 , R 7 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározások szerintivel. Ezt a reakciót valamely közömbös oldószer, például benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, éter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében folytathatjuk le. A 3-indolil-alifás savésztereket általában nátriumamiddal, nátriumhidriddel vagy Grignard-reagenssel kezeljük és azután vetjük őket alá az acilezésnek. Acilezőszerként acilhalogenid, acilanhidrid vagy valamely vegyes savanhidrid alkalmazható. A reakció általában szobahőmérsékleten folytatható le; olyan esetekben, amikor a reakció lassan megy végbe, a reakcióelegyet megfelelő hőmérsékletre fel is hevíthetjük. 10 15 20 25 30 £5 40 45 50 55 60 65 Ezzel az eljárással például az alábbi vegyületek állíthatók elő: l-(2'-hidrindenoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav-tercbutilészter l-(ciklohexanoil)2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav-terc.butilészter l-(ciklohexilacetil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil--seetsav-terc.butilészter 1 - ciklopentanoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil--ecetsav-benzilészter l-(A 1 -tetrahidrobenzoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolil-ecetsav-benzilészter l-(a-ciklohexilpropionil)-2,4-dimetil-3-indolil-ecetsav l-(a-ciklohexilpropionil)-2,6-dimetil-3-indolil--ecetsav-benzilészter l-( A ! -tetrahidro-m-metilbeiizoil)-2-metil-5--metoxi-3-indolil-ecetsav-benzilészter l-( A 2 -ciklopentanoil)-2-metil-5-metoxi-3--Lndolil-ecetsav-tetrahidropiranilészter l-(2'-indenil)-5-metil-3-indolil-ecetsav-tetrahidropiranilészter y-[l-(3'-indenilacetil)-2-metil-5-klór-3-indolil]--vajsav-tetrahidropiranilészter K-[l-hidrindenoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil]-propionsav-terc.butilészter l-( A 1 '-tetrahidrobenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav-etilészter l-(2'-hidrmdenoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil--ecetsav-metilészter. A találmány szerinti eljárással előállítható új 3-indolil-alifás savszármazékok sorában számos igen kitűnő gyulladásgátló, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatású, rendkívül kis toxikusságú vegyület található. Így például az alábbi I. táblázatban szereplő vegyületek farmakológiai vizsgálata során kapott eredményeink világosan szemléltetik e vegyületeknek a nagyfokú gyulladásgátló hatás mellett igen csekély toxikusságát. Ezért e vegyületek terápiás aránya jóval kedvezőbb, mint az ismert elsőrangú gyulladásgátló gyógyszereké. I. táblázat Hatás': Vegyület „^ T ^ Terápiás ED50 LDso ará P ny mg/kg mg/kg LD5o/ED50 Fenilbutazon (ismert) 230 1 -(2'-hidrindenoil)-2-metil -5-metoxi-3-indolil-ecetsav (új) 720 3,2 130 l-(ciklohexanoil)-' -2-metil -5-metoxi-3-indolil-ecetsav (új) 240 > 1500 > 11,5 > 1500 > 6,3 7
