156933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású kvarterner 1,2-diszubsztituált-6,7-dialkoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium-sók előállítására
5 156933 6 bői kikristályosodó nyers termék is az elvileg keletkezhető két diasztereoizomer kvaternersó közül, magmágneses rezonancia spektruma alapján, csupán az egyik izomer módosulatot tartalmazza. Így pl. az eddig ismeretlen 1-fenil-2^metil-6,, 7-dimetoxiJl,2,3,4-tetrahid l ro-izokinolin-N-benziljodid (I. általános képlet, Rí = férni, R2=R4=R3=metil, R 3 =benzil, X=jód) készítésekor az l-fenil-2-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin acetonos oldatban szobahőmérsékleten benziljodiddal történő kvaternerezése során a reakcióelegy bepárlásakor nyert homogenizált nyers termék — magmágneses rezonancia spektrum alapján is — sztereoegységes, és a nitrogénen sztereoizomer l-fenil-2-benzil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-teträhidro-izokinolin -metojodidot nyomokban sem tartalmazza. Hasonló módon teljesen sztereoegységes mái" a nyers reakció termék az l,2^dimetil-6,7-dimetoxi-íl,2,3,4-tetralii'dro-izokinolin benziljodiddal történő k'vaternerezése során. Ezzel szemben a nitrogénihez kapcsolódó gyűrűbe nem zárt szuhsztituensak (R2, R3) fordított sorrendű bevitelével, az ún. „fordított kvaternerezéssel", az előbbi vegyületek általunk elsőként megvalósított előállítása esetén nem tapasztaltuk a kvatemerezés teljes szelektivitását, hanem mindkét esetiben a diasztereoizomer kvaterner sópár mindkét.tagja egymás mellett képződött. Az l-f enil-2-benzil-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint (II. általános képlet, Rj=fenil, R2=benzil, R/ 1 =R 5 =metil) az analóg „direkt kvatemerezés" reakciókörülményeivel megegyező viszonyok között metiljodiddal kvaternerezve az l-fenil-2-benzil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro -izokinolín-metojodid (I. általános képlet, Ri= =fenil, R2=benzil, R 3 =R4=R5=metil, Rí — R2 cisz) és az l-fenil-2-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-N-benziljodid (I.. általános képlet, R =fenil, R2=benzil, R 3 =R 4 =R 5 =metil; Rí — R2 transz) 2:1 arányban keletkezett. A vizsgált további kvaternerezési reakcióknál is az ún. „fordított kvaternerezés". (amikor R2 = =legalább 3 szénatomos alkil, míg a kvaternerezéskor a nitrogénhez kapcsolódó R3=metil) mindig kisebb sztereoszelektivitást mutat, mint a „direkt kvaternerezés" — ahol az R2 metilgyök már a tercier bázis nitrogénjéhez kapcsolódik és az R3 legalább 3 szénatomos alkilgyök a kvaternerezéskor lép be a molekulába. A nyers reakció termékeket alkalmas oldószerből kristályosítva azonban a legtöbb esetben — amint arra a példákban rámutatunk — sztereóegységes formában előállítható mindkét izomer kvaternerszármazék. Az izomer kvaternersók százalékos megoszlása protonrezonancia spektroszkópiai úton + 3—5% pontossággal határozható meg. Spektrométerrel végezve a meghatározást a minták oldására deuterokloroformot, belső referensként tetrametil-szilánt alkalmaztunk. Az oldatok koncentrációja 2—10 súly/térfogatszázalék volt. Analitikai vonalként előnyösen a Cs aromás szénhez tartozó, proton szignálját használhattuk. Találmányunk alapján előállított sztereoegységes, vagy alkalmas fizikai módszerrel (pl. protonrezonancia spektroszkópia) meghatározott izomer összetételű 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-5 vázas kvaternersókat a gyógyszergyártásnál általánosan ismert eljárással a gyógyászatban közvetlen felhasználható készítményekké alakíthatjuk, kívánt esetben adalék, hordozó-, vivő- ill. töltőanyagok hozzáadásával. 10 1. Példa: 6,0 g (0,029 mól) l-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolint 40 ml absz. etanolban oldot-15 tunk és 8,0 g (0,044 mól) n-butil-jodiddal 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet egyharmad részre bepároltuk, hűtésre 8,85 g 1(76,1%) 176—178 C° olvadáspontú, enyhén sárgás tűkristályos termék vált ki, amely etanol-20 ból történő kétszeri átkristályosítás után 180 —181 C°-on olvadt. Az így kapott l-metil-2-nbutil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolinium jodid (III. általános képlet, R1=R 4 =R 5 —metil, R2 =n-butil, X=J) elemi analízise a Ci 6 H 24 0 2 NJ 25 tapasztalati képletnek megfelelő értéket adott. Hasonló módon előállított l-metil-2-n-propíl-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinoli'nium-jodid (Ci5 H 22 0 2 NJ) (III. általános képlet, R1=R 4 =R 5 = 30 = metil, R2 =n-propil, X=J) olvadáspontja 179 —180 C°. 2. Példa: 35 15,3 g l-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolint 80 ml benzolban oldva 15 g n-propiljodiddal 4 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Szűrés után a nyers reakcióterméket (23,3 g) 50 ml etanolból kristályosítjuk, 21,2 g 180 40 —181 C°-on olvadó sárga színű kristályos anyagot kapunk. l-metil-2-n-propil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolinium-jodidra helyes analízist ad. Azonos eljárással 84,5%-os termeléssel kapjuk 45 az l-metil-2-n-butil-6,7-dimetoxi-3,4-di! hidroizokinolinium-jodidot, melynek op.-ja 181—182 C°. Hasonló módon előállított további származékok : l-fenil-2-izopropil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-50 izokinolium-jodid. Op.: 229—230 C°. l-Metil-2-izopropil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinoliumjodid. Op.: 199—201 C°. 55, 3. Példa: 18,75 g (0,05 mól) l-metil-2-n-propil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolinium-jodidot 200 ml absz. etanolban 6,0 g 10%-os palládiumos csont-60 szén katalizátor jelenlétében 40 atm. kezdeti nyomásról a számított hidrogénmennyiség felvételéig (2 óra) szobahőmérsékleten hidrogéneztünk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot kb. 20 ml-re bepároltuk és annyi étert ad-6ij tunk hozzá, amíg az oldat megzavarosodott. A 3
