156925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxitetraciklin-származékok előállítására
19 156925 20 A P^ Oldószer (térf./térf.) száma Konverzió GHÍZO-menré, % a/ß-izomer aránya a szűredékben 57. 70/30 Tetrametilkar- 58 5:0,7 bamid/H2 0 58. 70/30 Acetonitril/H2 0 46,4 6:0,7 59. 70/30 2-Etoxietanol/ 54 6:0,7 /H2 O 60. 70/30 Propilénglikol/ <41,5 5:1 /H2 0 61. 70/30 Dioxán/H2 0 47,5 5:1 62. 70/30 l-Metil-2-pirro- 48 5:1 lidon-4-metilkarboxilát/H2 Q 63. példa. Parr-féle rázólombikba 20 g 50%-ban víznedves 5%-os palládium-csontszén katalizátort és 100 ml 70/30 térf./térf. arányú aceton/víz oldószerelegyet adagoltunk be. A reakcióelegyet 15 percen át kevertük, majd 3 ml kinolin-ként adtunk hozzá. A mérgezett keveréket további 15 percen át kevertük, majd 10 g 11a- . -klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin-p-toluolszulfonátot adtunk hozzá. 15 percig tartó további keverés után a lombikot nitrogénnel átöblítettük, és 3,5 kg/cm2 hidrogén-nyomást engedtünk rá. Amikor a hidrogén-nyomás 0,0021 kg/cm2 értékre állt be, a lombikot nitrogénnel átöblítettük és a komponenseket szűrtük. A szűrőpog ácsát 50 ml 70/30 arányú aceton/víz oldószer-eleggyel, majd 75 ml vízzel mostuk. Az egyesített szűrlethez és mosóvizekhez 10 g szulfoszalicilsavat adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertük, szűrtük, majd mostuk 50/50 arányú aceton/víz eleggyel, vízzel és végül acetonnal. A szárított termék súlya 6,61 g volt, és 68,8% mennyiségben tartalmazta a 6-dezoxi-5-oxitetraciklin-szulf oszalicilát a-izomerjét. A szűrletben az ajß izomer arány 4/0,5 volt. 64. példa. Mindenben a 63. példa szerinti módon jártunk el, azonban a 70/30 arányú aceton/víz oldószerelegy helyett 100 ml 70/30 térf./térf. arányú dimetilacetamid/víz elegyet használtunk. A szubsztrátum 40 g p-toluolszulfonát volt. A terméket 1/2 térf./térf, arányú dimetilacetamid/H2 0 eleggyel mostuk le a katalizátorról. 40 g szulfoszalicilsav hozzáadása után a szulfoszalicilát-sót 1/2 térf./térf. arányú dimetilacetamid/víz oldószereleggyel mostuk. A szárított termék 23,51 g súlyú volt, és a 6-dezoxi-5-oxitetraciklin-szulf oszalicilát j ának a-izomerjét 93,6%-ban tartalmazta, a szűrletben --v 5,5/0,7 a/ß izomer aránnyal. 5 65. példa. Mindenben a 63. példa szerinti módon jártunk el, azonban a katalizátort a kinolin-kén méreg hozzáadása előtt csupán másfél percen 10 át kevertük 70/30 térf./térf. arányú aceton/víz oldószereleggyel. A száraz termék súlya 6,58 g volt, és a 6-dezoxi-5-oxitetraciklin-szulfoszalicilát a-izomerjét 64,2% mennyiségben tartalmazta, a szűrletben 3,5/0,5 o/ß izomer arány-15 nyal. 66. példa. 20 A) 7,8-Benzokinolin-kén előállítása. 500 ml-es háromnyakú gömblombikba 13,87 g 7,8-benzokinolint és 1,665 g kenet adagoltunk. A keveréket oldódásig melegítettük, majd 5 órán át 230 C°-on tartottuk. Ezután a 25 reakcióelegyet lassan lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd három napon át hűtöttük. 116,5 ml xilol hozzáadása után az oldatot szűrési segédanyag hozzáadásával kétszer szűrtük, és így tiszta oldatot kaptunk. 30 B) A 36. példa szerinti módon 20 g 50%-ban víznedves 5%)-os palládium-csontszén katalizátorhoz 100 ml 70/30 térf./térf. arányú aceton/ víz oldószerelegyet és 4,5 ml 7,8-benzokinolin-kén mérget adtunk. A reakcióelegyet 15—15 35 percen át kevertük 10 g lla-klór-6-dezoxi-6--demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin-p-toluolszulfonát hozzáadása előtt és után. A reakcióelegyet Parr-készülékben hidrogéneztük nitrogénnel való átöblítés után, 3,5 kg/cm2 nyo-40 máson, kb. egy órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szűrtük, és a szűrőpogácsát 50 ml acetonnal és 75 ml vízzel mostuk. Az egyesítet szűrlethez és mosóvizekhez 100 ml vizet és 10 g szulfoszalicilsavat adtunk. A reakcióele-45 gyet éjjelen át kevertük, majd a kapott, sót az oldatból kiszűrtük, metanollal mostuk és megszárítottuk. Ilyen módon 6,8 g anyagot kaptunk. A só 68,8% a- plusz ^-izomert tartalmazott, 7% /?-izomer tartalommal. A 6-de-50 zoxi-5-oxitetraciklin-szulf oszalicilát a-izomerje 42%-os konverzióval képződött a szubsztrátumból. 55 67. példa; Mindenben a 66. példa szerinti módon jártunk el, azonban a 4,5 ml 7,8-benzokinolin-kenet 120 mg tiokarbamiddal helyettesítettük, és 60 a hidrogénezést 3,5 kg/cm2 nyomáson 45 percen át végeztük. A száraz termék súlya 6,05 g volt. A termék 57,4% a- plusz ß -izomert és 4% 3-izomert tartalmazott. Az ct-izomer 32,3%-os konverzióval képződött a szubsztrá-65 tumból. 10
