156903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hormonhatású gyógyszerkészítmény előállítására

3 156903 4 Az ösztronszulfát, ill. ösztradiol-3-szulfát sóiként elsősorban a fiziológiai szempontból elviselhető alkálifém-, földalkálifém-, ammónium- és helyettesített ammóniumsók jöhetnek tekintetbe. Különösen a nátriumsók előnyösek. Alkalmazhatók azonban kálium-, lítium-, kalcium-, aluminium- vagy vassók is, Helyettesített ammóniumsókként különösen az alábbi aminokból levezethető sók jönnek tekintetbe: rövidszénláncú mono-, di- vagy trialkilaminok (1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal), mint metilamin, dimetilamin, trietilamin, etilamin, dietilamm, trietilamin, metiletilamin stb., mono-, di- és trialkanolaminak (1—4 szénatomot tartalmazó alkanol csoportokkal), mint mono-, di- és trietanolamin, alkiléndiaminok ('6 szénatomig), mint hexametiléndiamin, gyűrűs telített és telítetlen fázisok (-6 szénatomig), mint pirrolidin, piperidin, morfolin, piperazin és ezek N-alkil- és N-hidroxi-alkil^származékai, mint N-metilmorfolin, N-'(2-hidroxietil)-piperidin, továbbá piridin. Megemlíthetők továbbá a megfelelő kvaternérsók, mint a tetraalikil- (pl. tetrametil-), alkilalkanol(pl.. metiltrietanol-, trimetilmonoetanol-) és ciklusos ammóniumsók, pl. a N-metil-piridinium-, N-metiil-N-i(2-hidroxietil)-pir:rolidi:nium-, N,:N-dimetilmorfolinium-, N-metilHN-J(2-hid:roxietil)-morfolinium-, N,N-dimetilpiperidinum és N-metil-NH(2-hidroxietil)-piperidmiumsók, • amelyek különösen a vízben való jó oldódásukkal tűnnek ki. Elvileg bármely fiziológiai szempontból elviselhető ammóniumsó alkalmazható. Az ösztronszulfát, ill. ösztradiol-3-szulfát sói a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben tetszőleges mennyiségi arányokban lehetnek jelen; előnyösnek bizonyult azonban az említett két hatóanyag 50:50 és 75:25 mennyiségi arányok közötti, különösen pedig a 60:40 és 65:35 mennyiségi arányok közötti kombinációja. Az ösztronszulfát, ill. ösztradiol-3-szulfát fentebb említett sói közül egyesek, különösen egyes kvatemér ammóniumsók jó stabilitású vegyületek. Más sók, különösen a nátriumsók alkalmazása esetén azonban előnyös, ha e sókat stabilizálj ulk a, találmány szerint előállított készítményekben. Stabilizátorként bázisok és bázisosan reagáló sók alkalmazhatók, amelyeknek maguknak természetesen szintén fiziológiailag elviselhetőknek kell lenniök Az ilyenfajta stabilizátorok példáiként a dietanolamin. N-metil-glukozamin, nátriumcitrát, valamint az ilyen célokra használatos puffer ^elegyek, pl. Sörensen-puffer (dinátriumhidrogénfoszfát és káliumdihidrogénfoszfát elegye) említhetők. A találmány szerinti készítményekben alkalmazásra kerülő sók stabilizálása célszerűen a sókeveréknek a szokásos gyógyszerkészítmény^alakokba való feldolgozása előtt történhet. Egyes esetekben, különösen, ha folyékony stabilizátorokat alkalmazunk, ajánlatos további vívőanyagot is a készítményhez adni. Ilyen célra vívőanyagként elsősorban finom eloszlású kovasav alkalmazható. A magnéziumoxid stabilizátorként és egyúttal vívőanyagként is alkalmazható. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények, amelyek az ösztronszulfát és az ösztriadiol-3-szulfát sói mellett szilárd és/vagy folyékony gyógyszer-vívőanyagokat tartalmaznak, az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. Az ilyen készítmények előállítására vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenteralis vagy enterális alkalmazásra megfelelőek és amelyek a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba; ilyenek pl. a víz, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztaarát és talkum, Parenteralis alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen vizes oldatok, továbbá szuszpenziók vagy emulziók alkalmazhatók. Enterális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, szirupok és levek készíthetők; e készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy adalékanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókát, puffer-anyagokat, ^zinező-, Ízesítő- és/vagy illatosítászereket is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított készítmények az ösztron-, ill. ösztradiol-3-szulfát-sókat az alkalmazási módtól függően előnyösen 0,05 és 95% közötti mennyiségben tartalmazhatják. A tabletták előnyösen 0,1—10%, a drazsék 0,05—5%, az injekció^oldatok pedig 0,05—1% mennyiségi arányban tartalmazhatják a hatóanyagul szolgáló sóelegyet. A találmány szerinti készítmények előnyösen oly adagolási egységekben alkalmazhatók, ameiS lyek az ösztronszulfát, ill. 'ösztradiol-3-szulfét sóit összesen 0,1—10 mg mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti készítmények az említett észtersók mellett adott esetben még további ha-4<*

tóanyagokat, különösen szteroidokat, pl. további ösztrogén, androgen, gesztagén hormonokat, valamint vitaminokat és trankvilláns hatású szereket is tartalmazhatnak. Gesztagén hatású szerként előnyösen klórmadinon-acetát (6-klór-45 -8-dehidro-17a-acetoxi-progeszteron) kerülhet alkalmazásra; a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények adagolási egységei ezt az adalékot kb. 0,5 mg és 10 mg közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják. 50 A találmány szerinti gyógyszerkészítmények minden olyan esetben alkalmazhatók, amikor az ösztrogén hormonok hiányát kell a szervezetben megszüntetni vagy amikor más okokból kívánatos ösztrogén anyagoknak a szervezetbe való be-55 vitele. Különösen jól alkalmazhatók a találmány szerinti kombinált készítmények klimaktériumos panaszok (hőhullámok, ideges labilitás, depreszsziós állapotok) kezelésére és az ilyen időszakban könnyen fellépő másodlagos jelenségek, fiO mint az osteoporosis befolyásolására. Más, jelenleg forgalomban levő ösztrogén készítmények egész sorával ellentétben a találmány szerinti készítmények további előnyös tulajdonsága, hogy pontosan meghatározott hatóanyagtartalommal 65 készíthetők. 10 15 20 25 £0 40 45 50 55 fiO 3