156899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolok előállítására

156899 rofenil-, 3-nitro-2-piridil-, 5-nitro-2-piridil. vagy 3,5-dinitro-2-piridilgyököt. R;!

előnyösen ugyanolyan jelentésű, mint R2; jelenthet azonban pl. fenil-, 2-piridil-, o-, mvagy p-tolilgyököt is. Az R2

X általános képletnek megfelelő halogenidként előnyösen a fluor- vagy klórvegyületek alkalmazhatók. Az R2

X halogenidek jellemző példái: o-, m- vagy p-nitrofluor-benzol, o- mvagy p-nitroklórbenzol, o-vagy p-nitrobrómbenzol, o-vagy p-nitnobenzol, 2,4-dinitrofluor-, -klór- vagy -brómbenzol, 2-fluor- és 2-klór-5--nitrotoluol, 2-nitro-5-fluor- és -5-klórtoluoil, 2--fluor- és 2-kilór-5-nitroetilbenzol, 2-nitro-5--fluor- és -5-klóretilbenzol, 2-klór-5-mtro-1,4-xilol, 3-klór-6-nitno-l,2-xilol, 2-fluor-3-, -4-, 5- és -6-nitro-piridin, 2-klór-3-, -4, -5- és 6 -nitropiridin, 2-fluor-3- és -4-metil-5-nitropiridin, 2-klór-3- és -4-metil-5-nit.ropir.idin

, 2-fluor-és 2-klór-3,'5-dinitropiridin. A (II) általános képletű vegyületek fémszármazékaiként elsősorban az alkálifém-, különösen a nátrium-, kálium- és , litiumszármazékok említendők. Alkalmasak e jelzett célra továbbá a Grignard-számnazékok [oly (H) képletű vegyületek, amelyekben H helyett MgCl, MgBr vagy MgJ áll]..is. A találmány szerinti reakciót általában on

»y módon folytatjuk le, hogy előbb a 4(5)-nitroimidazolból előállítjuk &• megfelelő fémszármazékot. Ez pl. oly módon történik, hogy a (II) képletű vegyületet valamely alkoholos alkoholátoldatban (pl. nátrium- vagy kálium-metilát metanolos oldaitában, nátrium- vagy kálium-etilát etanolos oldatában) oldjuk vagy a nitroimidazolhoz vizes alkálilúgot adunk és a képződött szilárd sót elkülönítjük. A fémszármazéknak az R2

X képletű halogeniddel való reagáltatását célszerűen valamely olyan oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, amelyben mindkét reagáló anyag oldódik, pl. metanolban, etanolban, acetonban, dimetilf ormamidban, tetrahidrotiof éndioxidban, szobahőfokon vagy melegítés mellett. A reakciókörülményeket lényegileg az X halogénatom reakcióképességének megfelelően választjuk meg. Ha ez a halogénatom nagyon reakcióképes, (mint pl. a 2,4-dinitroklórbenzolban vagy 2-klqr-5-nitro-piridinben), akkor elég, ha a reakcióoldatot rövid ideig melegítjük, a reakció végbemenetelének biztosítására. Kevésbé reakcióképes halogénvegyületek (pl. nitroklórbenzol) esetében magasabb hőmérsékleten történő hosszabb melegítés és adott esetben nyomás alkalmazása is célszerű. Általában szobahőfok és 200 C° közötti reakcióhőmérsékletek és néhány perctől 24 óráig terjedő reakcióidők jöhetnek tekintetbe a reakció lefolytatására. A reakció-elegy feldolgozása általában nem okoz nehézségeket. A kívánt terméket a reakcióelegy vízbe öntése és szűrés útján különíthetjük el és átkristályosítással, adott esetben aktívszén hozzáadásával tisztíthatjuk. A (III) általános képletnek megfelelő imidazolok jellegzetes példáiként a következők említhetők: 1-fenjl-, l-fenil-2-metil-, l-(o-tolil)-, l-(o-tolil)-2-metil-, l-(m-tolil)-, l-(m-tolil)-2-metil, 10 15 20 25 SO 55 40 45 55 60 65 l-(p-tolil)-, l-(p-tolil)-2-metil-, l-(2-píridil)-, 1-~(2^piridil)-2-metil-, l-(4-piridil)-, l-'(4-piridil)-2--til-, l-(p-nitrofenil)-, l^(p-:nitrofenil)-2-metil-, l-(2,4-dinitrofenil)-, 1^2,4-dinitrofenil)-2-metil-, l-(2-metil-4-nitrofenil)-, l-(2-metil-4-nitrofenil)-2-metil-, l-!(3-metil-4-nitrofenil)-, l-(3-metil-4--nitrofenil)-2-met:il-, l->(3-nitro-2-piridil)-, 1-^(3--nitro-2-piridil)-2^metil-, l-:(5-nitro-2-piridil)-, 1--(5-nitrQ-2-piridil)-2^metil-imidazol. A (III) általános képletű imidazolszármazékok nitrálása önmagában ismert módon történhet nitrálószerekkel, kb. —20 C° és 150 C° közötti reakcióhőmérsékleten; előnyösen 0 C° és 130 C° közötti hőfokon dolgozunk. Nitrálószerként elsősorban a salétromsav és származékai, pl. íémsói, továbbá acilnitrátok és di-nitrogénpentoxid jöhet tekintetbe. A nitrálást pl. 100%-os salétromsavval, kb. 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük; a reakcióelegyhez inert oldószereket is adhatunk, pl. ecetsavanhidridet, jégecetet, vagy ezek elegyét. Lefolytathatjuk a reakciót hígított, kb. 50% és 100% közötti töménységű, pl 65%-os salétromsavval, vagy pedig fémnitrátokkal, előnyösen kálium- vagy nátriumnitráttal is, ha tömény vagy füstölgő kénsavban dolgozunk; ilyen esetekben a reakcióhőmérséklet előnyösen 80—120 C°, ill. 0—130 C° lehet. Acilnitrátként pl. acetil- vagy benzoilnitrát alkalmazható, kb. 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten. A di-ni.trogénpentoxidot valamely közömbös, nem nitrálható oldószerben, pl. széntetrakloridban, ugyancsak kb. 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten alkalmazzuk. Ha a kimdulóanyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyület, nem tartalmaz nitrocsoportot, akkor a találmány szerinti eljárás során az imidazol-gyűrű 4- vagy 5-helyzetébe került nitrocsoport mellett még a fenil-, ill. piridilgyűrűre is beviszünk egy, ill. két további nitrocsoportot. A (III) általános képletű vegyületek nitrálása során általában a 4- és 5-nitroimidazol-származék egyaránt keletkezik. Az izomérek szétválasztása és feldolgozása általában nem jár nehézséggel; erre a célra kristályosítás és/vagy kromatogr.áfia alkalmazható. Az izomérek szétválasztására felhasználható a 4- és 5-nitroimidazolszármazékok eltérő fokú bázikussága is; így pl. az l-(4-nitrofenil)-2-metil-4-nitroimidazol 20%-os kénsavban szobahőfokon csaknem oldhatatlan, a megfelelő 5-nitroimidazol-származék ezzel szemben oldódik. A (II), (III) és R2X általános képletű kiindulóanyagok vagy már ismert vegyületek, vagy az ismertekhez hasonló módon könnyen előállíthatók. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen a csatolt rajz szermti (IV)—(XI) általános képleteknek megfelelő vegyületeket állíthatunk elő; e képletekben R3

hidrogénatomot, metil- vagy nitrocsoportot, R4

hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R5

hidrogénatomot vagy nitrocsoportot,