156868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

156868 10 8. példa: > 2,1 g (0,00557 mól) 7-nitro-5-fenil-l,3-dihidrol-[3-(N-cianometilamino)-propil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 200 ml etanollal képezett oldatát 10 ml 1 n nátriumhidroxid oldattal, majd 200 ml 3%-os hidrogénperoxiddal kezeljük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 800 ml vízbe öntjük és 2x150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 3x500 ml vízzel és 100 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. Az olajat előbb metanol-éter elegyből, majd diklórmétán-éter elegyből kristályosítva halványsárga prizmák alakjában 1,7 g 1-metil-l-[3-(7-nitro-5-íenil-l,3-dihiaro-2-oxo-2H-1.4-benzodiazepin-l-il)-propil]-karbamidot kapunk. O. p. 169—172 C°. 9. példa: 1,2 g (0,0116 mól) brómcián kloroformmal képezett oldatát 2,9 g (0,00774 mól) 1,3-dihidro-l(2-dimetil-aminoetil)-5-fenil-7-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 30 ml kloroform oldatához adjuk és 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 25 ml 2 n sósavval kezeljük. A .két réteget elválasztjuk, a kloroformos fázist 25 ml 2 n sósavval extraháljuk, majd 50 ml híg ammóniumhidroxiddal, 50 ml vízzel és 25 ml telített só-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A kapott olajat benzolban oldjuk és 75 g szilikagélen kromatografáljuk. A benzoics frakciót elöntjük. Az éteres frakció (300 ml) bepárlása után kapott terméket éterből kristályosítjuk. 300 m! etilacetáttal történő eluálás után további mennyiségű terméket kapunk. Az egyesített terméket éter-petroléter (forrási tartomány: 30—60 C°) elegyből átkristályosítva fehér oszlopocskák alakjában 1,8 g ln[2-(N-cianometilamino)-etil] -1,3-dihidro-5-f eml-7-trif luormetil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 50—54 C°. 10. példa: 1,2 g (0,00311 mól) l-[2-(N-cianometilamkio)etil] -1,3-dihidro-5^f enil-7-lrifluormetil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 50 ml etanollal képezett oldatát 1 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal majd 20 ml 3%-os hidrogénperoxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet.-l,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük és 2x75 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3x75 ml vízzel és 75 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot diklórmetán-éter elegyből kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 0,9 g l-metil-l-[2-(7-triluormetil-5-fenil-l,3-dihidro-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-l-il)etil]-karbamidot kapunk. O. p. 175— 176 C°. 11. példa: 225 mg súlyú, alábbi összetételű tablettákat készítünk: pFO taletta 5 l-etil-l-(2-42H[7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2-oxo-l,4J

benzodiazepin-l-il]-etil)-karbamid 5,00 mg Dikálciumfoszfát-dihidrátőrölten 195,00 mg 10 Ku'korica'keményítő 24,00 mg Magnéziumsztearát 1,00 mg Összsúly: 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 225,00 mg A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd aprítógépen átvezetjük. A keveréket a dikálciumfoszfáttal és a magnéziumsztearát felével összekeverjük és granuláljuk. A granulákat szitalemezen lassan átnyomjuk és magnéziumsztearát másik részét hozzáadjuk. A keverékét ismét átkeverjük és préseljük. A fenti eljárással analóg; módon 7-klór-5-(2-fluor-fénil)l,3-dihidro-l-[2-(N-ciano-N-etilamino)-etil3-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hatóanyagot tartalmazó, 225 mg súlyú tablettákat is készíthetünk. 12. példa: 30 10 000 ml, alábbi összetételű, parenterális felhasználásra alkalmas készítményt állítunk elő: pro ml l-etil-l-(2-i[7-klór-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2-oxo-l ,4-benzodiazepin-l-il]-etil)-karbamid 0,5 Propilénglikol 0,4 Benzilalkohor(benzialdehidtől mentes) 0,015 ml Etanol 95% \ • 0,10 ml Nátriumbenzoát . 48,8 mg Benzoesav Injektálási célokra alkalmas víz 1, 0 ml mg ml 5 g hatóanyagot 150 ml benzilalkoholban oldunk, majd az oldatot 4000 ml propilénglikollal és lOpO ml etanollal elegyítjük. Az oldatban 12 g benzoesavat oldunk.-488 g nátriumbenzoátot 3000 ml injektálási célokra alkalmas vízben oldunk és az előbbi oldathoz adunk. Az oldatot injektálási célokra alkalmas vízzel 10 000 ml végtérfogatra feltöltjük, majd gyertyaszűrön átszűrjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és lezárjuk. Az ampullákat 30 percen át 0,7 atm. nyomáson autoklávozzuk. A fenti eljárással analóg módon 10 000 ml, hatóanyagként 7-klór-5-(2-f luor-f enil)-l, 3-dihidr o-1- [2-(N-dano-N-etilamino)-etü] -2H-1,4-benzodiazepin-2-ont tartalmazó, parenterális felihasználásra alkalmas készítményt is előállíthatunk. 13. példa: 210 mg súlyú, alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 5