156867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

156867 2. példa: 2-amino-5-klór-benzoienon-imint etiléndibromiddal az 1. példa 1. bekezdésében leírt módon reagáltatva 74dór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint állítunk elő. 3. példa: 1 g (4,05 millimól) 2-metilamino-5-klórbenzhidrilammt 10 ml (21,7 g, 115 millimól) etiléndibromidban keverés közben visszafolyató hűtés alkalmazása mellett 24 órán át forralunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot híg sósavval és éterrel felvesszük és rázzuk. A savas réteget híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és a nyersterméket a savas réteg metilénkloridos extrakciójával izoláljuk. Az extrakt bepárlása útján gumiszerű sárgásbarna maradékot kapunk, melyet benzolban oldunk és semleges „Woelni" alumíniumoxidon (17 g, III. aktivitási fok) történő kromatografálással tisztítunk. Az eluátum bepárlásakor 0,18 g (16%) 7-klór-5-fenil-l-metil-2,3 4,5-tetrahidro-lH—1,4- benzodiazepint kapunk, melyet egyenes üvegcsőben 130—150 C°-on/ 0,1 Hgmm végrehajtott desztillációval tovább tisztítunk. A terméket 7-klór-5-fenil-l-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-pilkráttá alakítjuk oly módon, hogy a bázist éteres oldatban pikrinsav 5 súly/tf%-os éteres oldatával elegyítjük. A pikrát etanolos átkristályosítás után 201—203 C°-on olvadó világossárga prizmákat képez. A 2-metilamino-5-klór-benzhidrilamánt a következőképpen állíthatjuk elő: 90 g (0,346 mól) 2-metilamino-5^klór-benzofenon-oxim, 1 liter etanol, 135 ml (0,81 mól) 6 n sósav és 15 g 10%-os paládium-aktívszén katalizátor elegyét rázóautoklávban 50—60 C°-os hőmérsékleten 2 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 700 ml vízben oldjuk és 3x300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A vizes oldatot 40 súly/tf%-os nátriumlhidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd ismét 3x300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat egyesítjük, 2x200 ml vízzel mossuk. Az ily módon mosott elegyet nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Olajos anyag marad vissza. A még meleg olajat 150 ml éterben oldjuk. A kiváló kristályokat izoláljuk és éterrel mossuk. Az ily módon kapott 2-metilamino-5-klórbenzhidrilamin 108—111 C°on olvad. A termék olvadáspontja éteres átkristályosítás után 113—115 C°. 4. példa: 2-amino-5-klór-benzhidrilamint és etilénbromidot a 3. példa 1. bekezdésében leírt módon rea-5 gáltatva 7-klór-5-fenil-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepint állítunk elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok és savakkal képezett addíciós sóik előállítására (mely képletben Rí és R2 jelentése hidrogénatom." vagy halogénatom ; R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-gyök; R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy R4 és R5 együttesen C—N kötést képeznek) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képlet-ben X és X' jelentése valamely kilépő csoport) és a kívánt (I) képletű vegyületet a reakció-elegyből izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vissaafolyatási körülmények között végezzük el. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Halogén —CH2—CH2 — Halogén képletnek megfelelő (III) képletű vegyületeket alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás fogönatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Halogén-CH2-CH2-Halogép képletnek megfelelő vegyületként etiléndibromidot alkalmazunk. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosiítási módja, azzal jellemezve, hogy X és X' helyén arilszulfonil, vagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-gyököt tartalmazó (III) képletű vegyületeiket alkalmazunk. 6. Az 1., 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-klór-2,3-dihidro-lmetil-5-f enil-lH-1,4-benzodiazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-metilamino-S-klór-benzofenonimint alkalmazunk. 7. Az: 1., 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-foenzodiazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-amino-5-klór-benzofenon-imint alkalmazunk. 8. Az 1., 2., 3., 4., vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-kIór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-metilamino-54riór-benzhidrilamint alkalmazunk. 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 1 rajz, 5 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7007438. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 3