156857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinszármazékok előállítására

156857 9 10 0° hőmérsékleten állni. Ezután az oldószert vákuumban 35—40° hőmérsékleten lepároljuk, a visszamaradó olajszerű terméket 25 ml víz és 50 ml etanol elegyével felvesszük és a kapott oldatot vízfürdőn 15 percig melegítjük 50—55° hőmérsékleten. Ezután lehűtjük az oldatot, vízbe öntjük, szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel többször kirázzuk. Az éteres kivonatot egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert bepároljuk. A visszamaradó 4,80 g olajszerű terméket 50-szeres, majd 90-szeres mennyiségű kovasavgélen kétszer kromatograf áljuk, eluáló oldószerként éter és benzol 3:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így elválasztott két diasztereomér d,lcisz(diekvat.)-4-benzü-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2--morfoliniltejsav-etilészter olajszerű anyag. i) 6,16 g d,l-cisz(diekvat.)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etilésztert (a fentebb leírt vékonyréteg-kromatografálás útján kapott két olajszerű diasztereomér vegyület egyikét) 300 ml 96%-os etanolban oldva, a kapott oldathoz 5,0 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort és 6,5 ml etanolos hidrogénkloridoldatot (19,5% hidrogénklorid, etanolban) adunk és az elegyet szobahőfokon, légköri nyomás alatt a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, etanollal utánamossuk és a szüredéket vákuumban, 40—50° hőmérsékleten bepároljuk. A kapott diasztereomér d,l-cisz(diekvat.)-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etilészter-hidroklorid olajszerű anyag, 2. példa. 1,0 g olajszerű diasztereomér d,l-eisz(diekvat.)-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etilészter-hidrokloridot 25 ml etanolos metilaminoldatban (33% metilamin abszolút etanolban) oldunk és a kapott tiszta oldatot zárt lombikban szobáhőfökon 2 napig állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban 50° hőmérsékleten szárazra bepároljuk és a visszamaradó terméket 50-szeres mennyiségű kovasavgélen, etanol oldószerként való alkalmazásával történő kromatog. rafálással tisztítjuk. A kapott d,l-cisz(diekvat.)-N-metil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid benzol és éter elegyéből történő átkristályorítás után 139—140°-on olvad. A fenti szabad bázist 5 ml etanolban oldjuk és az oldathoz savas kémhatásig éteres hidrogénkloridoldatot adunk, majd az elegyet szobahőfokon 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután vákuumban 40° hőmérsékleten az elegyet bepároljuk szárazra. A maradékként kapott olajszerű termék hűtés és etanol-izopropanol-éter elegy hozzákeverése után megszilárdul. Etanol ós éter elegyéből történő átkristályosítás után a kapott d,lcisz(diekvat.)-N-metil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid-hidroklorid 202—208°-on bomlás közben olvad. A fenti eljárás anyagát az alábbi módon állítjuk elő: A d,l-cisz(diekvat.)-4-benzil-6-(3,4-metiléndi~ oxifenil)-2-morfolintej sav-etilészter egyik olajszerű diasztereomér jenek (vö. 1. h. példa) 6,16 g mennyiségét 300 ml 96%-os etanolban oldjuk, majd 5,0 g 10%-os palládiumos aktívszén kata-5 lizátor és 6,5 ml etanolos hidrogénkloridoldat ,(19,5% hidrogénklorid, etanolban) hozzáadásával szobahőfokon hidrogénnel rázzuk az oldatot. Kb. 14 óra múlva a hidrogénfelvétel befejeződik. A reakcióelegyet ezután az'l.h. példában leírthoz 10 hasonló módon dolgozzuk fel. Az így kapott diasztereomér d,l-cisz(diekvat.)-6'-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etilészter-hidroklorid olajszerű anyag. 15 3. példa. 1,0 g olajszerű diasztereomér d,l-cisz(diekvat.) -6-(3,4-metiléndioxifénil)-2-morfolintejsav-etilészter-hidroklorid (előállítva az 1. példában leírt 20 módon) 25 ml n-butilaminnal készült oldatát 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A. reakcióelegyet ezután vákuumban 50° hőmérsékleten szárazra bepároljuk és a maradékként kapott terméket 50-szeres mennyiségű kovasavgé-2g len, etanol oldószerként való alkalmazásával kromatografáljuk. Az így tisztított d,l-cisz(diekvat.) -N-n-butü-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid benzol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 134—136°-on olvad. 30 SS A d,l-cisz(diekvat.)-N-n-butil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid-hidroklorid (előállítva a 2. példában leírthoz hasonló módon) etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 208—214°-on bomlás közben olvad. 4. példa. 0,80 g diasztereomér d,l-cisz(diekvat.)-6-(3,4--metiléndioxifenil)-2-morfo1

intejsav-etilészter-40 -hidroklorid (op. 186—190°, boml.) 25 ml izopropilaminnal készített oldatát 6 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban 40° hőmérsékleten szárazra bepároljuk és a visszamaradó terméket 125-szörös 45 mennyiségű kovasavgélen, etanol oldószerként való alkalmazásával történő kromatograf álással tisztítjuk. Az így kapott szabad bázisból a 2. példában leírthoz hasonló módon előállított d,l-cisz (diekvat.)-N-izopropil-6-(3,4-metüéndioxifenil)-2-50 morfolinlaktamid-hidroklorid 197—204°-on bomlás közben olvad (etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után). A fenti eljárás kündulóanyagát az alábbi mó-55 don állíthatjuk elő: 2,74 g olajszerű diasztereomér d,l-cisz(diekvat.) -4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etilészter (az l.h. példa szerint előállított második diasztereomér termék, a vékonyrétegű kro-60 matogram alsó részén elkülönítve) 150 ml 96%-os etanollal készített oldatához 2,0 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort és 3 ml etanolos hidrogénklorid oldatot (19,5% hidrogénklorid, etanolban) adunk, majd az elegyet szobahőfokon 65 hidrogénnel rázzuk. Kb. 4 óra múlva a hidrogén-5