156855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok előállítására
3 156855 4 visel, megfelelő alkilezőszerrel illetve alkanoUezőszerrel történő kezeléssel átalakítjuk olyan I. képletű vegyületté, melyben Rí és/vagy R2 rövidszénláneú alkoxi- illetve alkahoiloxigyököt jelent és az így kapott reakciótermékeket kívánt esetben gyógyszerészetileg felhasználható sókká alakítjuk át. Az I. általános képletben A pl. a —OH2 —CH 2 —, — CH 2 —CH 2 —CH 2 —, —CHi(CH)3 —CHa— vagy —CH(CH) & —OH(CH) 3 képletű gyököt vagy R metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-amil-, fenil-, o-tolil-, m-tolil-, p-tolil-, 2,4-dimetiIfenil-, 2-kló:r-4-metilfenil, o-metoxifenil-, m-metoxifenil-, p-metoxifenil-, o-etoxifenil-, m-etoxifenil-, p-etoxiifenil-, p-n-^propoxiifenil-, p-izopropoxiifenil-, p-n-butoxitfenil-, o-klórfenil-, m-klórfenil-, p-klórfenil-, o-brómfenil-, m-brómlfehil-, p-brómfenil-, o-fluörfenil-, m-fkiorfenil- vagy p-fluorfenil-gyököt, Rí és R2 hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-amil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopro-poxi-, n-butoxi-, aeetoxi-, propionoxi-, butiroxi-, izobutiroxi-, benziloxi-, ifeniletoxi-, fenil-(n)-propoxi~ vagy hid-roxil-gyököt, fluor-, kl'ór- vagy brómatomot, vagy együtt metiléndioxi-csoportot, R3 és R4 egymástól függetlenül metil-, etil-, n--propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, vagy n-amilgyököt és -—NR3R4 pirrolidino- piperidino-, hexametilén-imino-, morfolino-, 2,6-dimetilmorfolino-, vagy tetrahidropiridino-csoportot jelenthet. A II. és III. általános képletű vegyületekben például X hidrogén, nátrium, kálium, rubidium vagy pedig trialkil-ammónium-csoportot, míg Y ihalogénatoimot így klór vagy bróm, vagy ezzel funkcionálisan ekvivalens csoport így pl. benzol-szulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxi-csoport lehet. Az Rj és/vagy R2 védett hidroxil-csoportok a I. általános képletben lehetnek például hidrolízissel lehasítható rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportok, így pl. acetoxi-gyökök és metoxigyökök, amelyek ugyancsak hidrolitikusan lehasíthatok, vagy pedig benziloxi-csoportok, amelyek hidrogenolízissel vagy hidrolízissel hasíthatok le. Rí és R2 I. képlet szerinti meghatározásának megfelelően a hidroxil-csoport felszabadítása a rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportokból metoxigyokökből vagy benziloxi-gyökökből tetszés szerint végrehajtható művelet. Az esetleges hidrolitikus éterhasítást az Rí és/vagy R2 alkoxi-helyettesítőnek hidroxil-csoporttá történő átalakítására ismert módszerekkel különösen 48%-os hidrogénbromiddal való kezeléssel végezzük. Az Rt és/vagy R2 alkanoilcsoportok hidroxilcsoporttá történő esetleges átalakítását hidrolízis útján valósítjuk meg, ugyancsak önmagában véve ismert módon. Ri-nek és/vagy R2 -nek mint hidroxilcsoportnak valamilyen rövidszénláncú alkoxi-csoporttá 5 történő átalakítására alkilezőszerként különösen, a diazoalkánok (pl. a diazometán) jönnek tekintetbe. Ri-nek és/vagy R2 -nek mint hidroxilcsoportnak valamilyen rövidszénláncú alkanoiloxi-cso-10 porttá történő átalakítására alkanoilezőszerként mindenekelőtt a rövidszénláncú alkánkarbonsavak reakciósképes funkcionális származékai pl. az anhidridek és a halogenidek alkalmasak, így pl. az ecetsavanhidrid, a pcnopionsavanhidrid, az 15 acetilklorid, az acetilbromid valamint a propionilklorid. A találmány szerinti reakciót előnyösen valamilyen oldószerben, így pl. acetonban, dioxánban, etilacetátban, dimetilszulfoxidban vagy 2Q dimetilformamidban, vagy valamilyen oldószerelegyben valósítjuk meg. Adott esetben konden• zálószert, így pl. káliumkarbonátot, rubidiumkarbonátot vagy nátriumhidridet alkalmazunk. Egy másik eljárásváltozat értelmében az I. ál-25 talánds képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IV. általános képletű indolszármazékot — ebben a képletben Rí, R2 és R jelentése az I. képletnél megadott — egy V. általános képletű vegyülettel, melyben R3, R 4 és A az I. képlet szerinti jelentéssel rendelkezik, valamilyen erős bázis jelenlétében reagáltatunk és az így kapott I. általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg felhasználható sóvá alakítjuk át. A reakciót előnyösen olyan hőmérsékleten valósítjuk meg, amelynél a felszabaduló metanol adott esetben a reakcióközg egy részével együtt ledesztillál reakcióközegként pl. az V. általános képletű vegyület feleslege szolgál vagy egymagában, vagy pedig valamilyen inert szerves oldószerrel, pl. toluollal ele-40 gyítve. Erős bázisként pl. alkálifémeket vagy alkálifémhidrideket, így nátriumot vagy nátriumhidridet alkalmazunk. Ezekkel — adott esetben még a IV. általános képletű indolszármazékokkal végzett reakció előtt — az ekvimoláris 45 mennyiségű V. általános képletű vegyületet vagy ennek törtrészét a megfelelő alkoholáttá alakítjuk át. Mint erős bázist alkalmazhatjuk még pl. a foenzil-tirimetil-amlmóniumbidroxidot is. Az I. általános képletű új indolszármazékokat 5" kí\int esetben szervetlen és szerves savakkal így pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, borostyánkősavval, fumársavval, ma-55 leinsaivval, aimasavval, 'borkősavval, citromsavval, aszikorbinsavval, benzoesawal, szalicilsavval, fenilecetsavval, mandulasawal vagy embonsavval sókká alakíthatjuk át. Az említett és a további sók előállítása a szokásos módszerekkel tör-60 ténik. így pl valamely I. általános képletű amin kívánt esetben f elmelegített szerves oldószeres oldatát, pl. dietiléteres, metanolos, etanolos, izopropanolos, acetonos, butanonos, vagy pedig vizes oldatát a sőkiomponensként kívánt savval. 6E vagy ennek oldatával elegyítjük és elkülönítjük 2
