156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
156853 17 13 példában) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázatjuk. Körülbelül 11 óra múlva a hidrogén felvétele megszűnik. A reakcióelegyet ezután a 2. példával analóg módon feldolgozzuk. Metanol-etanol-izopropanol-éter elegyből történő átkristályosítás után az egyik diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-6-(2,3-dihidroxifenil)-2-morfolinlaktamid-hidroklorid 216—220°-on bomlás közben olvad. Ennek a példának a kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő. • a) 64,0 g 2,3-dibenziloxi-mandulasav-nitril (előállítva 2,3-dibenziloxi-benzaldehidből jégecet-etanol és víz elegyében káliumcianiddal történő forralás útján) 400 ml abszolút éterrel készített oldatát keverés és jégfürdővel való hűtés közben hozzácsepegtetjük 35,0 g litiumaluminiumhidrid szuszpenziójához 1500 ml abszolút éterben olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 5° fölé. A reakcióelegyet ezután 14 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót jégfürdő segítségével lehűtjük és erős keverés közben 1 óra leforgása alatt 35 ml vizet, 35 ml 2n nátriumhidroxid-oldatot és 100 ml vizet csepegtetünk hozzá és azután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyet ezt követően leszívatjuk, a szűrési maradékot két ízben egyenként 500 ml benzollal felforraljuk és ismét leszívátjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban 50°-on elpárologtatjuk. A terméknek benzoléter elegyből történő átkristályosítása után az a-aminometil-2,3-dibenziloxi-benzilalkohol 102—104°-on olvad. b) 230,0 g a-aminometü-2,3-dibenziloxi-benzilalkohol 1000 ml benzollal készített oldatát 125 ml frissen desztillált benzaldehiddel elegyítjük és vízelválasztó feltétet alkalmazva visszafolyatás közben forraljuk. Körülbelül 2 óra múlva elkülönül az elméleti vízmennyiség. Ezután az oldatot vákuumban 50°-on bepároljuk és a visszamaradó olajat kb. 200 ml petroléterrel jól elkeverjük. A petrolétert ezt követően dekantáljuk és a visszamaradó terméket benzol-n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A 2,3-dibenziloxi-a-(benzilidénaminometil)-benzilalkohol 103—105°-on olvad. c) 42,0 g 2,3-dibenziloxi-a-(benzilidénaminometil)-benzilalkoholt felszuszpendálunk 350 ml izopropanolban, hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben 30 perc alatt 38,0 g nátriumbórhidridet 350 ml jéghideg metanolban oldva és ezt követően a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, eközben az anyag feloldódik. A reakcióelegyet ezután az 1. példa b) pontjában leírt módon feldolgozzuk. Benzol-n-hexán elegyből történő átkristályosítás után a 2,3-dibenziloxi-a-(benzilaminometil)-benzilalkohol 106—108°-on olvad. d) 25,0 g 2,3-dibenziloxi-ct-(benzilaminometil)-benzilalkoholt és 12,0 g l,l-dietoxi-3,4-epoxi-butánt 250 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszféra alatt 14 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az etanolt vákuumban 50 -on elpárologtatva az olajos [N-benzil-N-(2,3-diben-ziloxi-bétaHhidroxirfenetil-aminoj-S^ud'roxi- : butiraldehid-dietilacetál marad vissza. e) A fenti acetált (35,0 g) 200 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 120 ml abszolút etanolban oldott 23,0 g p-toluolszulfonsavhidráttal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 14 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután az 1. példa d) pontjában leírt módon feldolgozzuk. Az oldószer elpárologtatása után a visszamaradó olajat alkalmanként 25-szörös mennyiségű szilikagélen végzett kétszeri kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzol-kloroform-etilacetát (6:6:2,5) elegyet alkalmazva. A d,l-cisz:(idie;kvatoriális)-4J benzil-6-(2,3-dibenziloxifenil)-2-morfalinacetaldehid-dietilacetál olajos anyag. f) 20,0 g d,l-ciisz(diekva! toriális)-4-benzil-6-(2,3-dibenziloxifenil)-2-morfolinacetaldehid-dietilacetált 150 ml n-butanolban oldunk, majd 7,50 ml tömény kénsav 150 ml vízzel készült oldatával elegyítjük (úgy mint a 2. példa c) pontjában) és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután a 2. példa c) pontjával analóg módon feldolgozzuk. Az oldószer elpárologtatása után a visszamaradó olajat 35-szörös mennyiségű szilikagélen végzett kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzol-kloroform-etil-acetát (6:6:2,5) elegyet használva. A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(2,3-dibenziloxifenil)-2-morfolinacetaldehid olajos anyag. g) A két diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(2,3-dibenziloxifenil)-2-morfolinacetaldehid-ciánhidrin olajos keverékét a d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(2,3-dibenziloxifenil)-2-morfolinacetaldehidből kapjuk a 2. példa d) pontjával analóg módon. h) A két diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(2,3-dibenzüoxifenil)-2-morfolinacetaldehid-ciánhidrin keverékét (50,0 g) •250 ml kloroformban oldjuk, 55,0 ml kloroformos-etanolos hidrogénklorid-oldattal (mint a 2. példa e) pontjában) elegyítjük és a tiszta oldatot zárt lombikban nitrogénatmoszféra alatt 3 napon keresztül 0°-on állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban 40—50°-on elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat 150 ml etanol és 75 ml víz elegyében felvesszük, a tiszta oldatot vízfürdőn 20 percig 50°-on tartjuk és ezután a 2. példa e) pontjával analóg módon feldolgozzuk. Az oldószer elpárologtatása után a visszamaradó olajat alkalmanként 30-szoros mennyiségű szilikagélen történő kétszeri kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzol-éter (3:1) elegyet használva. Az egyik diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(2,3-dibenziloxifenil)-2-morfolintejsav-etilészter olajos anyag. A másik diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(2,3-dibenziloxifenil)-2-morfolintejsav -etilészter 120— 122c -on olvad, metilénklarid-éter elegyből történő átkristályosítás után. i) 2,8 g 120—122° olvadáspontú d,l-cisz(diekvatoriá!is)-4-benzil-6-(2,3-dibenzíloxifenil)-2-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
