156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására

156853 vegyület valamilyen savaddiciós sóját katalitikusan aktivált hidrogénnel reagáltatjuk az R" és adott esetben R' helyettesítőként jelenlévő ariimetil- vagy diarilmetil-gyökök lehasításához elegendő mennyiségű hidrogén felvételéig, és a kapott I. általános képletű morfolin-származékok kívánt esetben valamilyen szervetlen vagy szerves savval képezett sóvá alakítjuk át. A II. általános képletű bázisok vagy savaddiciós sóik hidrogenolizisét pl, egy nemesfém-katalizátor, (így palládium-szén) vagy egy nikkelilletve nikkelötvözetből álló katalizátor jelenlétében, valamilyen alkalmas szerves oldószerben, így pl. etanolban szobahőmérsékleten és normális nyomáson valósítjuk meg. A savaddiciós sók oldatát a sókomponensként kívánt sav ekvimoláris mennyiségének vagy feleslegének hozzáadása útján pl. in situ állítjuk elő. A II. általános képletű amidok maguk is új vegyületek. Előállításuk céljából pl. az R' meghatározásainak megfelelően helyettesített a-aminometil-benzilalkoholokból, így pl. 3,4-dibenzüoxi-, 2,3-dibenziloxi- vagy 3,4-metiléndioxi-ct-aminometil-benzil^alkoholból indulhatunk ki. Ezekből a vegyületekből benzaldehiddel történő kondenzáció és ezt követően nátriumbórhidriddel végzett redukció útján a megfelelően helyettesített a-benzilamonometil-benzilalkoholokat kapjuk. Az utóbbiakat pl. 4,5-epoxivaleriánsav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel vagy a 3,4--epoxi'butiraldehid rövidszénláncú dialkilacetáljaival pl. a dietilacetáljával a megfelelően helyettesített 5- [N-benzil-N-(béta-hidroxi-f enetil)-amino]-4-hidroxi-valeriánsav-(rövÍdszénláncú)-alkilészterekké illetve 4-[N-benzil-N-(béta-hidroxi-fenetil)-amino]-3-hidroxi-butiraldehid-dialkilacetálokká alakítjuk át. Ezekből az észterekből illetve acetálokból pl. p-toluolszulfonsavval valamilyen rövidszénláncú alkanolban, (különösen etanolban) annak forráspontján, vagy pedig etanolos sósavval kb. 50 C°-on kivitelezett gyűrűzárási reakcióval a megfelelően helyettesített 4-benzil-6-fenil-2-morfolinpropionsav-(rövidszénláncú)-alkilésztereket, illetve 4--benzil-6-fenil-2-morfolinacetaldehid-dialkilacetálokat állítjuk elő. A fent említett észtereket vagy közvetlenül ammóniával, vagy a II. általános képletnek megfelelő aminokkal — e képletben Am a fent megadott jelentéssel rendelkezik — reagáltatva olyan II. általános képletű v együletekké alakítjuk át, melyekben X és Y hidrogénatomot képviselnek, vagy pedig az említett észtereket a szabad savakon keresztül a megfelelő savkloridokká vagy szénsav-félészterekkel képezett vegyes anhidridekké alakítjuk át és az utóbbiakból ammóniával vagy III. általános képletű aminokkal II. általános képletű vegyületeket képezünk. A 4-benzil-6-fenil-2-morfolinacetaldehidnek az előbbiek során említett és az eddigi meghatározásoknak megfelelően helyettesített rövidszénszénláncú dialkilacetáljaiból felszabadítjuk a megfelelő aldehideket pl. vizes-alkanolos kénsavval vagy p-toluolszulfonsavval történő keze-10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 léssel és azt követően pl. nátrium- vagy káliumcianiddal ecetsavban történő reakció útján az aldehideket a megfelelő ciánhidrinekké, azaz a korábbi meghatározásoknak megfelelően helyettesített 4-benzil-6-fenil-2-morfolin-laktonitrilekké alakítjuk át. Az utóbbiakat sósavval és etanollal vagy metanollal és ezt követően vízzel reagáltatva imidoészter-hidrokloridokon keresztül a megfelelő etil- vagy metilészterekké alakítjuk át, amelyek ammóniával vagy a III. általános képletű aminokkal reagáltatva olyan II. általános képletű amidokat eredményeznek, melyekben X hidroxilcsoportot és Y hidrogénatomot képvisel. Ezekből az amidokból alkanoilezéssel illetve oxidációval (pl. mangándioxiddal) olyan II. általános képletű amidokat kapunk, melyek X helyén rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmaznak, illetve melyekben X és Y együtt oxo-csoportot képviselnek. Másfelől a fent említett ciánhidrineket ammóniával (pl. etanolban) a megfelelően helyettesített a-amino-4-benzil-6-fenil-2-morfolin-propionitrilekké alakíthatjuk át, melyek az előbbiek során említett laktonitrilekkel analóg módon átalakíthatók a megfelelően helyettesített 4-benzil-6-fenil-2-morfolinalanin-(rövidszénIáncú)-alkilészterekké. Ezekből ammóniával, vagy III. általános képletű aminokkal végzett reakció útján olyan II. általános képletű amidokat kapunk, melyekben X aminocsoportot és Y hidrogénatomot jelent. Ezekből alkanoilezéssel olyan II. általános képletű amidokat képezhetünk, melyekben az X helyettesítő egy rövidszénláncú alkanoikamino-csoport és az Y helyettesítő hidrogénatom. A korábbi meghatározásoknak megfelelően helyettesített, továbbá gyűrűzárás és acetál-hasítás útján előállított racém 4-benzil-6-fenil-2-morfolin-acetaldehideknek a megfelelő ciánhidrinekké történő átalakítása során ez utóbbiakat diasztereomer-keverék formájában kapjuk. Ezeket kívánt esetben kromatográfiás úton pl. szilikagélen elválaszthatjuk. Alkalmasabb módszer azonban a keverékek további feldolgozása és valamilyen következő termék, így pl. a korábbi meghatározásoknak megfelelően helyettesített 4-benzil-6-fenil-2-morfolin-tejsav-(rövidszénláncú)-alkilészterek illetve 4-benzil-6-fenil-2-morfo!inalanin-(rövidszénláncú)-alkilészterek elválasztása, melyek a ciánhidrinekből, vagy a belőlük ammóniával történő reakció útján előállított és a korábbi meghatározásoknak megfelelően helyettesített <x-amino-4-benzil-6-fenil-2--morfolin-propionitrilekből kapunk valamilyen rövidszénláncú alkanolos sósavval és ezt követően vízzel történő reakció útján. Ezeket pl. ismételt kromatografiával kb. 50—100-szoros mennyiségű szilikagélen diasztereomerekké bonthatjuk, eluálószerként étert, benzolt vagy ezek elegyeit, illetve csekély mennyiségű etanolt tartalmazó benzolt használunk. A diasztereomerek keverékének elválasztását analóg módon elvégezhetjük az amid-fokozatban is, (vagyis a 2