156823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált formamidinek előállítására
3 156823 4 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül eddig még nem voltaik ismeretesek az olyan (I) képletű vegyületek, amelyeknél a képletben A jelentése a fentieknek felel meg, míg Rí karbetoxi-, nitril-, 1—4 szénatomos hidroxialkil-csoportot, R2 pedig hidrogént, vagy 1— 16 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú alifás alikilcsoportot jejent. Az (I) általános képletű formamidin-származékokat a találmány szerinti módon úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű N-aszimmetrikusan szubsztituált formamidint, ahol A jelentése a fenti, valamely (III) általános jképletű halogénvegyülettel reagáltatunk — a képletben Rí jelentése a fenti, X pedig halogén-atomot szimbolizál — illetve abban az esetben, ha Rt nem azonos Ra-vel, a kapott (IV) általános képlettel leírt vegyületet, amelyben R és RÍ változatlan jelentéssel szerepel, reagáltatjuk a továbbiakban valamely (V) képletű alkilhalogeniddel, ahol Q jelentése 1—16 iszénátoimszámú, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, X jelentése pedig változatlan, és az így nyert (I) általános képlettel jellemezhető terméket esetenként sóvá vagy ha sóiként nyertük, bázissá alakítjuk. Előnyösnek találtuk azt a reakciómódot, amely szerint a (II) általános képletű formamidint 1—2 mólnyi mennyiségű (III) képletű halogénvegyülettel, 10—200 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A (IV) képletű formamidin és (V) képletű alikilhalogenid reakcióját célszerűen ugyancsak 10—200 C° közötti hőmérsékleten, ugyancsak előnyösen a formamidin kis fölöslegével hajtjuk végre. A kapott (I) általános képletű N-szubsztituált-N'-alkil-(dialkil)-fOTm.amidint, illetve sóját önmagában, vagy más biológiailag hatásos vagy/és hatásfokoziásra alkalmas szerrel (szerekkel) együtt a gyógyszerkészítésbén szokásos vivő-és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakíthatjuk át. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány szerinti eljárást csupán ezekre korlátoznánk: A) 15,46 g (0,1 mól) N-(m-klórfenil)-formamidint 250 ml etanolban reagáltatunk 28,4 g (0,2 mól) metiljodiddal 45—50 C°-on 5 órán át. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml 8%-os nátriumhidroxid oldatban feloldjuk és kloroformmal extraháljuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után a nyers terméket frakcionáljuk. így 13,7 g (75%) N-(m-klórfenil)-N'^N'-dimetil-formamidint kapunk, amelynek forrpontja 0,1 torr nyomáson 102—105 C°. B) 19,96 g (0,1 mól) N-(2-mtro-4-klór-fenil)- formamidint 1,5—2 atm. nyomáson reagáltatunk 18,98 g (0,2 mól) metilbromiddal 200 ml etanolban. A 3 órás reakció végién az elegyet 80 ml 10%-os nátriumhidroxid oldattal elegyítjük és benzollal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott olajat equivalens sósavait tartalmazó etanolban elkeverjük, és az így kapott N-(2---nitro-4-klór;fenil)-N',N'-dimet:il-formamidin savas sót szűrjük. Súlya 19 g (72%) Op.: 204 C°. C) 154,61 g (1 mól) N-(o-klórfanil)-formamidint 165,08 g (1 mól) n-hexilbromiddal 4 órán át 500 ml benzolban reagáltatunk, az elegy forráspontján. Ezután 400 ml 10%-os nátriumhidroxid 5 oldattal erélyesen kevertetjük a reakcióelegyet, majd elválasztjuk és a benzolt ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket frakcionáljuk. 150,5 g (63%) N-(o^klórfenil)-N'-n-hexil-formamidint kapunk. Forráspontja 0,2 torr nyomáson 10 140—142 C°. D) 121,19 g (1 mól) N-(4-piridil)-formamidint és 163,07 g (1 mól) bróm-cilohexánt 650 ml benzolban visszafolyató hűtő alatt forralunk 4 órán keresztül. Ezt követően erélyes keverés közben 15 400 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A benzolt ledesztillálva, gyorsan dermedő olajként kapjuk az N-(4-piridil)-N'-ciklohexil-formamidint. Súlya: 128 g (63%) op.: 110—115 C°. 20 E) 170,22 g (1 mól) N-ß-natftil)-formamidint 600 ml abszulút etanolban elkeverve 132,9 g (1,05 mól) benzilkloiriddal forraljuk 3 órán át, majd a keletkező N-(/3-naftil)-N'-benzil-forma-25 midin sósavas sóját szűrjük. Súlya: 223 g (75%) op.; 216—217 C°. F) 121,196 g (1 1 mól)-N-2-piridil-formamidint és 80,52 g (1 mól) glikolklórhidrint 69 g (0,5 mól) káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk S0 5 órán át 75—85 C°-on. Az: elegyet ezután 50 C°-ra vissziahűtve, 116 g (1 mól) fumársav 4000 ml etanolos oldatával keverjük el, majd még melegen szűrjük. A kapott N-(2-piridil)-N'-(/?-hid!roxietil)-formamidin fumarát hűtéskor £5 kikristályosodik!. Súlya: 168,5,g (60%). Op.: 177— 178 C°. G) 121,19 g (1 mól) N-P-piridilHormaimidint 105,9 g (1 mól) brómciánnal reagáltatunk etanol-40 ban 30—35 C°-on. A 7 órás: reakcióidő alatt folyamatosan 69 g (0,5 mól) ká'liumkarbonátot adagolunk be, majd a végén a káliumbromiidot szűrjük, és az etanolt ledesztillálva, benzolból ismételten átkristályosítva 62,7 g (43%) N-(3-piri-45 dil)-.N'-cián-iformamidint nyerünk. Op.: 228— 229 C°. A fenti példákban megadott módszerekkel még az alábbi táblázatban szereplő vegyületeket állítottuk elő: 50 N-szubsztjN'Ter-alkil/dialkil farm- Fp/Hgmm v. mdés Modamidin Op. % 55 N-(o-klórfenil)-N',N'-dimetilifarmamidin 90— 93/0,15 70 A N^(!3,4-diklórfenil)-N',N'-diimetilform-60 amidin 130—135/0,2 68 A N-<3,4-diklór:fenil)-JNMNT'-dietilformamidin 130—132/0,1 90 A N-(o-nitrofenil)-JSr',N'-65 -dimetilfonmaimidin 150—153/1 79 A 2
