156814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin tisztítására
3 156814 4 J. Villax (C. A. 66 1588h, 3,280.188 sz. USA szabadalom) a tetraciklinek N,:N'-dibenzüidén-etiléndiammnal képezett komplexeit ismertette. Az említett komplexek azonban híg vizes oldataikból nem válnak le specifikusan és ezért a tetraciklin-típusú antibiotikumok tisztítására nem alkalmasak. Azt találtuk, hogy az oxitetraciklin igen előnyösen tisztítható oly módon, hogy oxitetraciklint, ül. dihidrátját vagy szerves savval képezett sóját formamiddal és adott esetben valamely szerves savval hozzuk reakcióba, majd az ily módon kapott (I) képletű oxitetraciklin-fojrmamid molekula-vegyületet vagy szerves savval képezett sóját megbontjuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az oxitetraciklinbázis, vagy szerves savakkal képezett sói formamiddal igen állandó és jól kristályosodó molekula-vegyületeket képeznek. A reakció enyhén endoterm és viszonylag alacsony hőmérsékleten — már 40 C° körül, különösen 30—45 C° között — is lejátszódik, tehát igen kíméletes reakció körülmények között dolgozhatunk. A képződő (I) 'képletű molekula-vegyületben 1 molekula oxitetraciklin 3 molekula: formamidot köt meg. Kiindulási anyagként oxi^etracüklin-dihidráton kívül az antibiotikum szerves savakkal, előnyösen hangyasavval, ecetsavval, borkösawal vagy oxálsavval képezett sóit alkalmazzuk. Ez esetben az (I) képletű molekula-vegyületnek a megfelelő szerves savval képezett sóját kapjuk. E sók oxitetraciklin-dihidrátból is előállíthatók oly módon, hogy azt formamiddal és a megfelelő szerves savval hozzuk reakcióba. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítás! módja szerint szerves oldószerként a formamid feleslegét alkalmazhatjuk, mikoris az (I) képletű molekula-vegyület vagy megfelelő sója szelektíven képződik, a formamidos oldatból szűrés útján könnyen izolálható. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy más szerves oldószert, előnyösen metanolt alkalmazunk. A molekula-vegyület képzését alacsony hőmérsékleten, 40 C° körül, előnyösen 30—45 C°on végezhetjük el. Az (I) képletű molekula-vegyület vagy szerves savval képezett sója izolálását előnyösen a rekcióelegy 0 C° körüli hőmérsékletre vagy az alá történő hűtése után hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen enyhe redukáló szerek (célszerűen nátriumbiszulfit) és/vagy stabilizáló szerek (előnyösen xantén vagy akridin) jelenlétében hajthatjuk végre. Az (I) képletű molekula-vegyület valamint néhány szerves savval képezett sója fizikai és kémiai állandói! az alábbiakban ismertetjük. OTC-3HOONH2 , op.: 139—140 C°; i[ö;]25 D +56,5° (DMF, o = l); C2g H 3 sN 5 0 ls -re (M: 595,55), számított: C: 50,41, H: 5,59, N: 11,77%; talált: C: 50,36, H: 5,65, N: 11,76%; OTlC-SHCONHs-HCOOH, op.: 124—5 C°; [a]25 D +51,0° (DMF, c=l); CaaHssNiAí-re (M: 641,60), . számított: C 48,65, H 5,47, N 10,89%; talált: C 48,68, H 5,55, N 11,00%.. OTC-3HCONH2 -iCH 3 COOH, op.: 156—6 C°; 5 [«]25 D +54,0° i(DMF, c = 1); C27 H lOT N 5 .0 14 -r <M: ©55,61), számított: C 49,46, H 5,69, N 10,68%; talált: C 49,68, H 5,67, N 10„73%. 10 2(OTC-'3HiCONH2 )-i(CHOHCOOH) 2 -2HCONH 2 , Op.: 131—2 C°; [et]2 ^ +56,0°; C^HroNidOm-reiM: 1431,28), számított: C 47,00, H 5,49, N 11,74%, talált: C 46„98, H 5,57, N 11,7 %; (Az utóbbi vegyületben a borkősav is megköt 2 mól formamidot). A hangyasavval és ecetsavval képezett sók formamidos molekula-vegyületei vákuumban 20 40 C° felett szárítva a semleges molekula-vegyületté alakulnak át. Az oxitetraciklin 3 mól formamiddal képezett molekula-vegyületének és szerves savakkal képezett sóinak elbontását célszerűen víz hozzá-25 adása, útján végezzük el, mikoris az oxitetraciklin felszabadul. Eljárásunk komoly előnye, hogy az (I) képletű vegyület megbontása enyhén exoterm reakcióban már szobahőmérsékleten lejátszódik és a termék igen kíméletes körülményék „0 között spontán oxitetraciklin-dihidráttá alakul. Megemlítjük, hogy az (I) képletű vegyijeiét vagy szerves savval képezett sóját metilalkoholban melegítve oxitetraciklin-metanolátot, míg 4—5-szqrös mennyiségű 96%-os etanollal kezelve melegen oxitetraciklin-monohidrátot kapunk. Az (I) képletű vegyület vagy szerves savakkal képezett sói megbontását előnyösen vizes közegben ammónium-ionok jelenlétében végezhetjük el. A molekula-vegyületet vagy megfelelő — sóját valamely ammónium-sót— előnyösen ammóniumkloridot vagy ammóniumacetátot — tartalmazó kis szénatomszámú alkanolban, előnyösen metalnolban oldjuk és víz segítségével megbontjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a molekula-vegyületet ammóniumkloridos vagy 45 ammóniumacetátos metanolban oldjuk és az oldatot vízbe folyatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatasítási módja szerint az (I) képletű molekulavegyületet vagy szerves savval képezett 50 sóját izolálás nélkül közvetlenül a reakcióelegyben bontjuk meg. Ez esetben célszerűen oly módon járunk el, hagy az oxitetraciklinformamid molekula-vegyületet ül. szerves savval, különösen ecetsavval képezett sóját valamely ammó-55 niumsót tartalmazó metanolban, előnyösen számított mennyiségű formamid felhasználásával álllítjuk elő, majd a kapott reakcióelegyet vizes megbontásnak vetjük alá, célszerűen vízre öntés útján. 60 Az (I) képletű vegyület vagy sói megbontásakor kapott oxitetraciklinmódosulatok fizikai és kémiai adatait az alábbiakban ismertetjük. OTC-2H2 0, op.: 187—8 C° (boml.); [cd 25 D +71° (DMF, c=l); 65 C22 H 2S N 2l O u -re (M: 496,46), 9
