156795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-nitrotiazol-származékok előállítására
156795 5 6 dak monoiklóriaiceftaldöhid-szeimihidráttail végrehajtott cífclizáeiója. Egy hasonló, klóriaoetaldsiiidszemihidráttal végrehajtott gyűrűzárást pl. az N,N-di-n-propiltiokarbamid esetére az A. Bouzom, J. Metzger: Bull. Soc. Chim. France (1963), 2582. oldal irodákra hely ismiertét, alböl a: 2-di-npropilaminotiazolt 39%-os kitermeléssel kapják. Az itt felhasznált tiokarboxamidok monoklóracetaldehid-szénhidráttal végrehajtott megfelelő gyűrűzárási reakciója mindeddig nem vált ismertté. Az eljárás foganatosítási módja szerint kristályos monoklóracetaldehid-szemihidrátot a heterociklikus tiokarboxamidokkal közömbös szerves oldószerben kb. 0—200 C°, előnyösen 50— 100 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a sósavas reakcióoldatból hűtés hatására kikristályosodó, zavartalan reakcióban és meglepően jó termeléssel keletkező gyűrűzárt termék hidrokloridját a szokásos módon a szabad bázissá alakítjuk. A monoklóracetaldehidet előnyösen reakcióközegként használható szerves oldószerekkel képezett pl. 50—75%-os oldata formájában alkalmazzuk, azonban kristályos formában is beadhatjuk. - • Reakcióközegként olyan közömbös oldószereket használhatunk fel, amelyek a monoklóracetaldehidet bizonyos mértékben oldják. Ilyen oldószerként ketonok mint aceton, metiletilketon, dietilketon, ciklohexajon, metilpropilketon, di-n-propilketon vagy metilizopropilketon; észterek mint metilacetát, etilacetát vagy izopropilacetát; éterek mint dietiléter, diizopropiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán; valamint nitrilek mint acetonitril vagy propionitril nyerhetnek alkalmazást. A reakciókomponenseket általában ekvimoláris mennyiségben adjuk be. Természetesen azonban az egyik komponens kb. 30%-ig terjedő fölöslegében is dolgozhatunk. A reakcióidő általában 1—24 óra, előnyösen 1—12 óra. Az így előállított tiazol-származékok színtelen, kristályos, mindeddig ismeretlen vegyületek: E vegyületeket utolsó lépésként nitrálásnak vetjük alá. Az amino-nitrogénatomon két alifás csoporttal helyettesített 2-aminotiazolok 2-dialkilamino-5-nitrotiazollá alakítását a 2 547 677 sz. USA szabadalmi leírás (E. Waletzky) ismerteti, ahol a vegyületet önmagában ismert módon cc. kénsavas reakcióközegben füstölgő salétromsavval (sűrűség: 1,5) 15—40 C°-on kezelik. Meglepő módon azt találtuk, hogy az itt alkalmazott heterociklikus csoporttal helyettesített tiazoloknál még ilyen erélyes reakciókörülmények között sem következik be a gyűrű felnyílása, elszappanosodás általi lebomlás vagy más mellékreakció, és az elméleti érték 96%-áig terjedő kitermeléssel zavartalan reakcióban nitrálhatók a találmány szerinti 5-nitrotiazol-származékokká. Az eljárás foganatosítási módja szerint a 2-helyettesített tiazol-vegyületeket hűtés közben 2—20-szoros mólarányú, előnyösen 10-szeres mólarányú kénsavba (60—100%-os, előnyösen 96%-os kénsav) adjuk és ezután a kapott kénsavas oldatban ekvimoláris mennyiségű salétromsavat — előnyösen 1,4—1,5 sűrűségű cc. salétromsavat — csepegtetünk, rriimellétt a reakció hőmérsékletét adott esetben külső hűtéssel 70 C°, előnyösen 30 C° alatti értéken tartjuk. Természetesen kb. 30%-ig terjedő salétromsav-feleslegben is dolgozhatunk. A nitráláshoz továbbá 25—40% HN03 -tartalmú kereskedelmi nitrálósavat (a maradék H2SO4), vagy alkáli (Na, K)-nitrát és kénsav elegyét is felhasználhatjuk. A salétromsavon kívül egyéb nitrálószereket, így pl. klórszénhidrogénes mint széntetrakloridos vagy kloroformos közegben vízmentes salétromsavat, továbbá acetilnitrátot, benzoilnitrátot, szervetlen nitrátokat mint pl. ecetsavanhidrid jelenlétében réznitrátot vagy vas(III)nitrátot is alkalmazhatunk. A nitrált reakció-oldat feldolgozását önmagában ismert módon végezzük el. Így pl. a reakcióelegybe vizet öntünk vagy a reakcióelegyet jégre öntjük és a savas oldatot lúgokkal semlegesítjük. Ekkor a nitrált termék kikristályosodik, amelyet szokásos módon választunk el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek új, kristályos, sárga színű anyagok, amelyek a parazitás fertőzések, különösen a pathogen protozoák, továbbá a parazita férgek ellen hatásosak. A trópusi vérhas kórokozója, az Endamoeba histolytica, és a Trichomonas vaginalis elleni hatásuk az ismert, valamint a kémiailag rokonszerkezetű anyagokénál nagyobb. Az E. histolytica ellen kifejtett hatást úgy határozzuk meg, hogy patkányokon bélfertőzést, és aranyhörcsögön amőbahepatitist idéztünk elő és az állatoknak az oldott, ill. szuszpendált vegyületeket orálisan minden esetben öt egymásutáni napon beadtuk. A kezelés eredményének meghatározása céljából az állatokat a megfertőzés után 7 nappal megöltük és felboncoltuk. A bélfertőzés, ül. máj elváltozás mértékét a kezelt, és az összehasonlítás céljából kezeletlen megfertőzött állatoknál makroszkopikusan és mikroszkopikusan ellenőriztük. A vegyületek Trichomonas-ellenes hatását úgy határoztuk meg, hogy Trichomonas vaginalissal intraperitoneálisan megfertőzött egereknek a vegyületeket szubkután öt egymásutáni napon át beadtuk. A megfertőzés után 7 nappal az állatokat megöltük és felboncoltuk. A kiértékelést úgy végeztük el, hogy mind a kezelt, mind az összehasonlítás céljából kezeletlen egereknél a Trichomonadokat a hasüregi nedvben és a hasüregben keletkezett kis tályogokban kimutattuk. A következő táblázat néhány kísérleti eredményt ismertet. Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt azokra korlátoznánk. 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 I
