156787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-nitro-helyettesített 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
3 156787 4 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: don 2,76 g 2'-förmil-2-klóracetamlid-oximot kapunk fehér kristályok alakjában; a termék Kofler-tömbben. mért olvadáspontja 180 C°. .2,1 g (0,010 mól) fenti módon kapott 2'-for~ milJ 2-klóraceta;mlid-oximot 20 ml metanollal az anyag csaknem teljes oldódásáig keverünk. Ezután 10,0 .ml n/.l nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, amikoris a hőmérséklet 50 C°-ra emelkedik és tiszta oldatot kapunk. Jégfürdőben történő hűtés hatására ifehér kristályok válnak ki. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd a pH. -értéket 0,;6 ml n/1 sósav oldat segítségével 4,1-re állítjuk be és 20 ml vizet adunk hozzá. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szűrőn 20—20 ml' vízzel háromszor, majd 10—10 ml éterrel kétszer mossuk, végül pedig 100 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1,43. g l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-0'XÍdot kapunk, Kofler-tömbben- 252 C° körüli hőmérsékleten bomló fehér kristályos termék 'alakjában. 21 g l,3-di!hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4--oxidot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten 152 ml 98%-os kénsavban oldunk. Az oldatot —5 C0 -ra hűtjük le, majd —2. C° és —7 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 5,48 ml 100%,-os salétromsav és 7.2 ml 98%^os kénsav elegyét. Az elegyet 5 C° körüli hőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 4—5 C°-on 15 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az elegyet bekeverjük 1200 g finomra zúzott jégbe. 470 mii ammóniumhidroxid oldatot adunk —4 C° hőmérsékleten, hozzá és ezzel a pH-értéket 7-re állítjuk. Az így kapott kristály-szuszpenziót —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A kristályokat 60—ifiO anl jeges vízzel háromszor, azután 20—20 ml acetonnal ugyancsak háromszor, végül pedig 30 ml éterrel egyszer mossuk. A kapott sárga színű finom kristályokat 90 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk; ily módon 21,1 g 7-nitro^l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepi;nri2-on-4-oxidot kapunk, amely Kofler-tömbben ;250 l C°-on bomlik. Elemzési adatok: a €9 H 7 N 3 Q 4 képlet (Ms. 221,2) alapján számított értékek: C 48,9%. H 3,2%, N 19,0%; talált értékek: C 48,8%, H 3,4%, N 19,0%. 11,05 g .(0,10.5 mól) fenti an ódon kapott 7-nitro-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepi;n-2-on-4~oxidat 600 ml piridinben oldunk, 60 C°-ra való melegítés útján. Az oldatot ezután 0 C°-ra hűtjük le és cseppenkint, keverés közben, 30 perc alatt hozzáadunk i 8,5 ml (0,102 mól) éteres 1,2 mólos fenilmagnéziurnbroTnid-oldatot. A kapott sötét narancsszínű szuszpenziót szobahőfokon 18 óra hosszat keverjük. 0 C° hőmérsékletre való lehűtés után ezt a szuszpenziót 1000 g zúzott jég és 600 ml tömény sósav elegyéhez adjuk keverés közben; e hozzáadás folyamán az elegy hőmérsékletét 5 C° alatt tartjuk. Az elegyben azután 250 g nátriumkloridot oldunk és az '9,05 g (0,060 mól) 2-nitrobenzaldéhidet 7,3 g (0,008 mól) 38%-os ortohangyasav-trimetilészterrel, 0,15 g aimmómumkloriddal és 8 ml metanollal elegyítünk, majd az így kapott elegyet 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. ... Leszűrés után a szűredéket 20 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuum alatt 60 C° hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot pedig 100 ml éter és 20 ml i6%r-os nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyével rázzuk. Az éteres fázist elkülö- 15 nítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban, legfeljebb 15 mm Hg-oszlop végső nyomás alatt 60 C° hőmérsékleten bepároljuk, amikoris 11,48 g olajszerű maradékot kapunk., Ebből desztilláció útján 10,154 g 2-nitrobenzalde- 2 o hid-dimetilacetált kapunk enyhén sárgás olajszerű termék alakjában, amely 0,6 mm Hgoszlop nyomás alatt 86—©8 C°-on forr, törésmutatója n25 o = 1,5150. 4,1 g (0,021 mól) fenti acetált és 100 mg ká- 2 5 liumacetátot 45 ml metanolban oldunk és az oldatot 2,0 g iRaney-nikkel hozzáadásával szobahőfokon 5 óra hosszat rázzuk 4 atm. hidrogénnyomás alatt. A reakcióelegyet azután leszűrjük és a szű- 30 redéket vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 00 ml éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót magnéziumszulfáttal keverjük, majd leszűrjük és az- étert vákuumban elpárologtatjuk- S5 A visszamaradó 3,55 g világossárga színű olajat 10 ml száraz, frissen desztillált triklóretüénben oldjuk. Az oldathoz egy adagban hozzáadjuk a 2,7 g nátriumaoetátból és 2,55 ml klóracetilkloridból 50 ml triklóretilénben elő- 4g állított ecetsaV-klórecetsav vegyes anhidrid-et. A reakcióelegyet szobahőfokon éjjelen át keverjük, imajd leszűrjük és vákuumban bepároljuk szárazra. A sárga színű olajos maradékot 70 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot 40 ml 45 6%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumkarbonáton szárítjuk. Az étert ^ezután vákuumban ledesztilláljuk: maradékként 4,i66 "g acilezett acetált kapunk sárga színű olajszerű termék alakjában. 50 Ezt a 4,66 g acilezett acetált 75 ml metanolban oldjuk, majd az oldatot forrásig hevítjük. Ezután egy adagban hozzáadjuk .3,0 g (0,044 mól) hidroxilamin-hidroklorid 20 ml vízzel készített oldatát és az elegyet keverés közben 5 55 percig forraljuk. A reakeióelegyhez azután 15 ml vizet adunk és a kapott enyhén zavaros oldatot 1 óra hosszat keverjük. A .25 C° hőmérsékletű oldatból kivált fehér kristályokat elkülönítjük. Ezután 10 ml vizet adunk az anya- 60 lúghoz és az elegyet —20 C° hőmérsékletre hűt1 jük. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, 25—-25 ml vízzel kétszer, majd 3 ml éterrel egyszer és 5 ml benzollal ugyancsak egyszer mossuk, azután megszárítjuk. Ily mó- g5
