156764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású makrolid készítmények előállítására

156764 3 4 közöltük, legalább egy hidroxil-helyéttesítőt tartalmaz. A polién makrolid vegyületek heptaén-osztálya legalább négy csoportra bontható, amelyeket 5 a következők jellemeznek. a) Aromás I. — Az e csoportba tartozó vegyületek a következő szerkezeti elemeket tartalmazzák: heptaén makrolid váz, egy karboxilcsoport, egyes amino-cukor gyök (mycosamine) 10 amely a makrolid-vázhoz glükozid kötéssel kapcsolódik, és egy, a makrolid-vázhoz aldolszerűen kapcsolódó p-áminofenil-gyök. Az e csoportba tartozó vegyületek egyes képviselői a következők: (a) candicidin, amely valószínűleg a tricho-15 mycin A-val azonos, hamycin (kisebb arányú komponens), hepamycin, ascosin és levorin A2; (b) trichomycin B, amely valószínűleg a levorin A.j-mal azonos, hamycin (nagyobb arányú komponens) és PA—150; és (c) levorin A. 20 b) Aromás II. — Az e csoportba tartozó vegyületek a következő szerkezeti elemeket tartalmazzák: heptaén makrolid váz, egy karboxilcsoport, a makrolid-vázhoz glükozid kötéssel kapcsolódó egyes aminocukor (mycosamine), és egy, a makrolid-vázhoz aldol kötéssel kapcsolódó N-metil-p-aminofeníl-csoport. Az e csoportba tartozó polién makrolidok képviselői: (a) candimycin és (b) hamycin (a hamycin komplex kisebb arányú komponense). c) Aromás III. — Az e csoportba tartozó vegyületek a következő szerkezeti elemeket tartalmazzák: heptaén makrolid váz, egy, a makrolidvázhoz glükozid kötéssel kapcsolódó aminocukor (perosamine) és egy, a makrolid-vázhoz aldol kötéssel kapcsolódó N-metil-p-aminofenil-cso-35 port. Meg kell jegyeznünk, hogy az előbb meghatározott aromás amino-csoportot az irodalomban tévesen p-aminobenzil-csoportként írták le. E csoport egyik képviselője a fungimycin. Ezt a vegyületet eredetileg az 1968 számmal jelölték 40 és rövid idő múlva mint perimcyn-t és aminomycin-t azonosították. tének tulajdonítható. Valamennyi ismert polién makrolid vegyület legalább egy hidroxil-csoportot, egyes esetekben legalább hat hidroxil-gyököt tartalmaz. Nehéz megállapítani valamennyi ismert polién makrolid vegyületben a jelenlévő hidroxil-csoportok pontos számát, minthogy csak viszonylag kevés polién pontos, vagy közel pontos szerkezete ismert. Az ismert szerkezetű polién-vegyületek a következők: pimaricin [Ceder és mtsai — Acta Chem. Scand., 18 72—125 (1964)]; filipin [Ceder és mtsai — Acta Chem. Scand., 28 558—560 (1964)] nystatin [Birch és mtsai — Tetrahedron Letters, 23 1491—1497] (1964); lagosin [Dhar és mtsai — J. Chem. Soc. 842 (1964)]; fungiehromin [Cope és mtsai, J. Am. Chem. Soc, 84, 2170—2178 (1962)]. A polién makrolid vegyületcsoport a szokásos szerves oldószerekben, pl. rövidszénláncú alkoholokban, észterekben, ketonokban és éterekben általában igen kevéssé oldódik és vízben oldhatatlan. A polién makrolidok lipofil és hidrofil oldószerek elegyeiben, pl. rövidszénláncú alkoholok vizes oldataiban jobban oldódnak és vizes piridinben nagymértékben oldhatók. A polién makrolid vegyületek erősen poláros oldószerekbén, mint pl. dimetilszulfoxidban, formamidban, jégecetben, stb. jól oldódnak. Minden egyes ismert polién makrolid vegyület a gyűrűhöz kapcsolt helyettesítőket hordozhat. A helyettesítők a következők lehetnek: glükozid kötésű amino-cukrok, aminoaril-csoportok és N-acil-származékaik, karboxil-, metil-, karbonil-, alifás-, hidroxialifás- és epoxi-csoportok. A polién makrolidok legnagyobb része amfoter vegyület. Néhány polién makrolid, így pl. a filipin, lagosin és fungiehromin azonban semleges. E vegyületek acilezése során azok bázicitását megszüntetjük, így az N-acilezett származékok oldhatósága különféle közegekben — pl. szerves oldószerekben — megnő, és a 3 244 590 sz. USA-szabadalom szerint könnyen képződhetnek vízoldható sók. A polién makrolid vegyületek felfedezéséről, elválasztásáról és kémaiai tulajdonságairól az alábbi cikkek számolnak be: 1. Vining, „The Polyene Antifungal Antibiotics" Hindustan Antibiotics Bull, 3 32—54 (1960) 2. Waksman és mtsai,- „The Actinomycetes, Vol. III., Antibiotics of Actinomycetes" (Williams and Wilkins, Baltimore 1962) 3. Droughet, „Noveaux Antibiotiques Antifongiques" Symp. Int. Chimiotherapie, Naples, 1961, 21—50 (1963) 4. W. Oroshnik és mtsai, „Fortschritte der Chemie Organiseher Naturstoffe" XXI. 18—79 (1963) A polién makrolid vegyületek előbb leírt általános csoportját a következőkben részletesebben tárgyaljuk, különös tekintettel a polién makrolid vegyületek négy osztályára, azaz á tetraénekre, pentaénekre, hexaénekre és heptaénekre, és azon vegyületekre, amelyek e külön osztályokba tartoznak. Mindegyik csoport, mint már korábban d) Nem aromás — Az e csoportba tartozó vegyületek a következő szerkezeti elemeket tartalmazzák: heptaén makrolid váz, egy karboxilcsoport, a makrolid-vázhoz glükozid kötéssel kapcsolódó egyes aminocukor (mycosamine). E csoport képviselői: (a) candidinin, (c) candidoin, (d) amphotericin B, (e) mycoheptin, (f) levorin B és (g) antibiotic F—17—C. e) Csak részben meghatározott heptaének. Az irodalomban ismertetésre került néhány heptaén makrolid vegyület, azonban valamennyi, a polién makrolid vázhoz kapcsolódó helyettesítőjét mind ez ideig nem határozták meg teljesen E heptaén makrolid vegyületek a következők: Streptomyces abikoensis heptaén, aureofacin, antibiotic 757, ayfactin A, ayfactin B, antifungin 4915, eurotin A, antibiotic AE—56, antibiotic 2814 H, grubilin, monicamycin, az S. viridans streptomyces törzsből származó A, B és C antibiotikumok. A polién makrolidok hexaén-osztálya a többi osztályokkal összehasonlítva viszonylag kicsiny. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 .2