156754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-4,9,11-trién-szteroidok előállítására
11 156754 12 kutan és orális beadás esetén egyaránt. Ha a fenti eljárás során kiinduióanyagként 2,3-d!Íbró'm-5,6->dicián-p-iberizokino:nt alkalmazunk a megfelelő diklórszármazék helyett, -ugyanilyen eredményhez jutunk. A 11. példa szerinti eljárásbankiindulóanyagként felhasználásra kerülő 3,17-dioxo-13/?-etil-gona-5(10),9(ll)-dién az alábbi módon állítható elő: a) A 3-oxo-13;/?-etil-17/Miidroxi-gona-4,9-dién átalakítása 3, 3-dimetoxi-1 Sß-etil-17/3-hidroxi-gona-5!(10),9(ll)-diénné. 1,15 g S-oxo-lS'/J-etil-nß-hidroxi-gona-O-diént — op. 157 C°; [a]20D = — 338° (c=l%, metanolban), előállítva az 1 476 509 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon — 11,5 ml 2,2-dimetoxi-propánban szuszpendáhmik és keverés köziben 1,15 ml frissen előállított 1%-os metanolos aoatilkloridoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd a kapott oldatot 100 ,ml vizes nátriumhidrogénkarbonátoldíatba öntjük. Metilénkloriddal extrahálunk, a metilénkloridos kivonatot pedig szárazra bepároljük. Ily módon 1,39 g 3,3-dimetoxi-13^-.et:il-17, /?-hidrox.i^gona-5<10)9,(ll)-diént kapunk amorf maradék alakjában; ezt közvetlenül felhasználhatjuk a szintézis következő lépésében. Ezt a vegyületet az eddigi irodalom tudomásunk szerint neim ismertette. b) A 3,3-dimetoxi-13i S l -etil-17'/3-hidroxi-gona-5(10),9(ll)-dién átalakítása 3,3-dimetoxi-13/S-etil-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-diénné. 3,7 g 3,3-dimetoxi-13/í--etil-17;/?-hidroxi-gona-5(10),9(1 l)-diént 465 ml toluol és 58,5 ml ciklohexaiion elegyében oldunk. Az oldatból 2 óra alatt kb. 2,35 ml oldószert ledesztillálunk és egyidejűleg hozzáadjuk 2,94 g alumínium-izopropiláit 330 ml toluollal készített oldatát. E hozzáadás után a desztillációt tovább folytatjuk; 1 óra alatt 165 ml-t desztillálunk le. Az elegyet azután lehűtjük, majd 10,7 g káliumkarbanát és 21,4 g nátriumkáliumtartarát 214 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. - Az oldószereket vízgőz-desztilláoió útján eltávolítjuk és a visszamaradó vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres kivonat szárazra párlása útján 3,67 g maradékot kapunk, amely amorf 3,3-dimetoxi-13!/?~etil-17-oxo-gona-5'(10),-9(ll)-diénfoől áll; ezt közvetlenül felhasználhatjuk a további szintézishez. Ezt a vegyületet az irodalom tudomásunk szerint eddig nem ismertette. c) A 3,3-dimdtoxi-13iJ S-*etil-17-oxo-go i na-5(10),-9i(ll)-dién átalakítása 3,17-dioxo-13ß-etil-gona-5(10),9(ll)-diénné. 3,09 g S^-diimétoxi-lS^-etil-n-oxo-göna-SílO),-9(ll)-diént 124 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 45 ml vizet adunk és 20 percig hagyjuk szobáhőifokon állni. Ezután vízzel hígítunk, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítünk és metilénkloriddal 'extrahálunk. A metilénkloridos kivonatból 2,66 g amorf terméket kapunk, amely főként 3,17-dioxo-13/)-etil-gona-5<10),9-(ll)-diénből áll. Ibolyántúli színkép (etanolban): lm ax. 240—241 millimikronnál, £ = 14 750 , 12. példa: 3-oxo-17'a-etiinil-17!j ö-hidroxi-13^-n-prQpil-gO!na-4,9,11-trién előállítása 4 ml benzolhoz 32,4 mg 3-oxo»17a-étinil-17/?-bidrox:i-13,^-n-jproipil-gOina-5(10),9(ll)-diént és 45 mg 2,3-dil klór-5,6-diciáínjp-benzokinont adunk, majd az elegyet 8 óra hosszat keverjük szobahőfokon. Ezután leszívatunk, benzollal utánamosunk és a mosófolyadékkal egyesített szűrédékeit n/10 nátriumhijposzulfitoldattal kirázzuk, majd vízzel mossuk és szárazra bepároljuk. A maradékot magnéziumszilikáton kromaítografáljuk és 2% acetont tartalmazó metilénlkloiriddal eluálunk. Ily módon 21 mg 3-oxo-17a-etiiinil-17/3--hidroxi-13i/.'-n-ípropilHgona-4,9,ll-triént kapunk. Ha a fenti eljárás során kiinduióanyagként 2,3-dibróm-5,6-dicián-p-benzokinont alkalmazunk a megfelelő diklórszármazék helyett, ugyanilyen eredményhez jutunk. A kapott termék hipofizisgátlő hatású. A kiinduióanyagként felhasználásra kerülő 3-oxo-l 7»i-eltinil-l 7/9-íhidroxi-l 3,/J-n-propil-gona-5(10),9(ll)-dién az alábbi módon állítható elő: a) lg 3-oxo-17ia-etinil-17!/Phid:roxi-13/)-n~propil-gona-5(10)-én — előállítva az 1 380 415 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással — és 20 ml vízmentes piridin elegyéhez 1,3 g piridinium-perbromidot adunk és az elegyet 65 óra hosszat szobahőídkon állni hagyjuk. Ezután lehűtjük +5 C° hőmérsékletre és 30 ml olyan sósavat adunk hozzá, amelyet 50 ml 36 %-os sósavból és 50 ml vízből állítottunk elő. A képződött csapadékoit leszívatjuk, a szűredéket natriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és magnéziumszilikájton kromatografáljuk; tiszta metilénkloriddal eluálunk és a kapott terméket izopropiléterből átkristályosítjuk. • • Ily módon 572 mg 3-oxo-17«-etinil-17/?-hidroxi-13í ő-n-propil-igona-4,9(10)-diént kapunk, amely 162 C°-on olvad. Ibolyántúli színkép (etanolban): l-max- 304 millimikronnál, e = 20 750 A kapott fehér színű termék vízben oldhatatlan, izopropiléterben kevéssé oldható, etanolban és kloroformban oldódik. 10 15 20 25 30 35 4G 45 50 55 60
