156738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-készítmények előállítására

9 156738 10 További oldásközvetítőszerek hozzáadása általában nem szükséges, amennyiben azonban valamilyen okból ez mégis kívánatos lenne; akkor ilyen adalékként pl. karbamid vagy nikotinamid adható a készítményhez. Különleges alkalmazási célokra adhatunk továbbá a készítményekhez tartósítószereket, illatosítószereket, édesítőszereket és hasonlókat; injekciós készítmények esetében, az ilyen adalékok alkalmazásától általában eltekintünk.' A kapott oldatokat ebben az alakban tölthetjük ampullákba; az ilyen ampullázott készítmények néhány napig eltarthatok. Sok esetben azonban célszerű a találmány szerinti készítményt nem .oldat, hanem steril száraz por alakjában tárolni. A találmány tehát egyrészt lehetővé teszi a tetraiciklin-antibiotikumok olyan stabil koncentrált oldatainak előállítását, amelyek 8 feletti pH^értékeknél is stabilak: Ezáltal először állnak rendelkezésre olyan bázisos koncentrált oldatok, amelyekben a tetraciklin-antibiotikum koncentrációja vizes közegben a 100 mg/ml-t is meghaladhatja. Szakszerű tárolás esetén az ilyen készítményekben sem aktivitás-veszteség, sem elszíneződés, sem pedig kicsapódás nem követ-kezik be. A találmány szerinti készítmények ezért különösen injekció, továbbá infúzió céljaira igen alkalmasak. A találmány szerinti készítmények igen fontos előnye továbbá, hogy a tetiraciklin-hidrokloridhoz képest megnövelt antibiotikus aktivitást mutatnak. A találmány szerinti oly készítmények, amelyek szarkozinanhidridet (adott esetben szarkozin kíséretében) valamely földalkáli-glicerofoszfát mellett tartalmaznak, a tetraeikrin-antibiotikumok kitűnő oldhatóságát mutatják. így a szarkozinanhidridet, földalkáli-gliceirofoszfátot és vizet tartalmazó elegyben a tetraciklin-tartalom 10 mg/litertől 100 mg/literig, sőt efölé is terjedhet, míg a készítmény pH-értéke általában 5,3 és 5,s8 k;özött van. A tetraciklin-hidroklorid egymagában ilyen pH-értéknél csak 400 y/ml menynyiségben oldódik. Meglepő, hogy szarkozinanhidrid, ill. szarkozinamhidrid-szarkozin elegy és pl. magnézium-glicerofoszfát kombinációjával a tétraciklin nagyfokú oldhatósága mellett a tetraciklin-oldat stabilizálása is elérhető, minthogy az említett adalékanyagok egymagukban e ha-, tások egyikét sem mutatják. A magnéziumglicerdfoszfát emellett vízben teljesen oldhatatlan, tetraciklin és szarkozinanhidrid jelenlétében azonban meglepő módon azonnal oldódik. Ha az ilyen földalkáli-glicerofoszfátot tartalmazó oldatok pH-értékét a semleges-pont felé akarjuk eltolni, akkor ezt valamely (pl. 8,0 pH-értékű) foszfát-puffer hozzáadásával érhetjük el, amikoris a tetraciklin-óldat 6,0—7,0 pH-értékét vehet fel, anélkül, hogy stabilitását elvesztené. Hasonlóképpen elérhetők oly pH—értékek is, amelyek 5,3-nál kisebbek, ha valamely spv, pl. egy oxikarbonsav, mint aszkorbinsav, citromsav, borkosav vagy almasav csekély mennyiségét adjuk a készítményhez. Ezzel a lehétőséggel azonban csak kivételes esetekben élünk, minthogy általában kívánatos, hogy a készítmény pH-értéke a semleges-ponthoz közel legyen. Emellett az ilyen készítmények a szövetek által különösen jól elviselhetők. A találmány segítségével így tehát először állnak oly tetraciklin-készítmények rendelkezésre, amelyek pH-értéke igen széles határok között változtatható, anélkül, hogy a készítmény stabilitása és aktivitása akár a savas, akár a semlegeshez közeli tartományban csökkenne, ami igen meglepő eredmény. A találmány szerinti készítmények az embergyógyászaton kívül az állatgyógyászat terén is mindenütt felhasználhatók, ahol általában tetraciklin-készítmények kerülnek alkalmazásra. Par enter ális beadás céljaira a száraz készítményeket célszerűen közvetlenül a beadás előtt oldjuk fel a kívánt mennyiségű víziben. A találmány szerinti eljárás" gyakorlati, kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: Az alábbi összetételű oldatot állítjuk elő: szarkozinanhidrid 5,67 g dietilamino-acetamid 4,84 g kalciumaszkorbát 1,85 g formaldöhid-nátriumbiszulfit 0,33 g tetraciklin-bázis 3,83 g Az oldat előállítása oly módon történik, hogy először a tetraciklin kivételével az összes többi alkotórészt 15 ml vízben szobahőfdkon keverés közben oldjuk. A kapott tiszta oldathoz azután hozzáadjuk a tetraciklint, amikoris rövid idő alatt aranysárga színű oldat képződik, ezt vízzel 50 ml térfogatra töltjük fel. 3 ml így kapott oldat 231 mg tetráciklin-bázist tartalmaz, ami 250 mg tetraciklin-hidrokloridnak felel meg. Az oldat pH-értéke k!b. 8,35; ez az oldat tetszés szerinti mértékben hígítható. A fenti oldatból 3—3 ml mennyiséget töltünk le 5 ml-es ampullákba és az ampulláikat nitrogén-légkörben leforrasztjuk. Az így készített oldatok akár szobahőfokon, akár 4 C° hőmérsékleten 6 napot meghaladó ideig is tiszták maradnak. 10 nap múlva az oldat még teljes aktivitást mutat. Levegő és fény hatására az oldat 24 óra múlva nem veszít aktivitásából és még 5 nap múlva is csak alig látható mértékben sötétedik. 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon az alább megadott, összetételű oldatot állítjuk elő; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60