156736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilanilidek előállítására
39 156736 40 A fenti táblázatból megállapítható az, hogy mindkét hatóanyag jelentékenyen csökkenti a kezelt állatokban levő máj métely mennyiségét a kontroll-állatokíhoz viszonyítva, amelyekben a máj métely jól kifejlődött. Figyelemreméltó az 5 a többlethatás, hogy a gyógyszer a még kifejletlen májmételyeket is pusztítja, amelyek egyébként rendkívül ellenállóak és az ismert kemoterápiás szerek velük szemben áltálában hatástalannak bizonyultak. 10 41. példa: 3,'5-dibró;m-4'-klór-3'-(p-klór:fenoxi)-szalicü.anilid 15 29,6 g '(0,il mól) 3,5-dibrómszalicilsavat 400 ml metanolmentes dimetilformamidban feloldunk és az oldathoz 7 g (0,1 mól) káliummetoxidot adunk. A káliumsót ezután 1 mól dimetil- 20 formamidos kéntrioxiddal kezeljük 15—'20 C°on. 10 perces állás után a keveréket 25,4 g (0,1 mól) 3-p-klórfenoxi-4-klóranilinnel reagáltatjuk, a képződő oldatot pedig szóbahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk. Az oldatot ezután 25 négyszeres térfogatmennyiségű vízzel felhígítjuk és a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel mossuk. A nyersterméket 300 ml benzolban feloldjuk, tisztítjuk és azeotropos desztillációval szárítjuk. Benzolból történő ő0 átkristályosítás után tiszta 3,!5-dibróm-4'-klór-3'^(p-klórfenoxi)-szalicilanilidet kapunk, amelynek olvadáspontja 167—169 C°. 42. példa: 3,5-dibróm-3'-klór-4'n(p-klórfenoxi)-szalicilanilid 40 2,9,6 g (0,01 mól) 3,5-dibrómszalicilsavat és 1,01 g (0,01 mól) trietilamint 20 ml vízmentes acetonitrilben feloldunk és az oldatot 0—2Ű C° között 20 ml acetonitrilben feloldott 2,5,3 g (0,01 45 mól) N-etil-5-fenilizoxazólium-3'^zulfonáthoz adagoljuk. A reakciókeveréket teljes feloldódásig keverésben tartjuk, és a képzett oldathoz 0—20 ,C° közötti hőmérsékleten 20 ml vízmentes acetonitrilben feloldott 2,54 g (0,01 mól) g 0 3-klór-4-i(p-klórfenoxi)-anilmt és 1,01 g (0,01 mól) trietilamint adunk. A reakciókeveréket 15—20 óra hosszat keverésben tartjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a nyersterméket 55 pedig szűréssel elkülönítjük, benzol-petróleumból történő átkristályosítással tiszta 3,5-dihróm-3'-klór-4'H(p-iklórlfenöxi)-szalicilanilidet kapunk, amelynek olvadáspontja 164—166 C°. g0 43. példa: 5-bró:m^3-nitro-3'-kló;r^4'-(p-klórfenoxi)-szalicilanilid 65 2,62 g (0,01 mól) 3-nitro-5-brómszalicilsavat 25 ml tioinilkloriddal 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A tionilklorid feleslegét légköri nyomáson való desztillációval eltávolítjuk, a maradékról két ízben benzolt desztillálunk le, és végül 2 óra hosszat éteres ammóniaoldattal reagáltatjuk. Az éter és ammónia .feleslegét légköri nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 25 ml kloroformban feloldjuk és a kloroformos oldathoz 0,68 g (0,01 mól) bórtrifluoridéternkomplexet adunk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot pedig 75 ml klórbenzolban feloldjuk. A bórtrifluorid-amidkomplex klórbenzolos oldatához 2,54 g (0,01 mól) 3--klór^4-(p-klórfenoxi)-anilint adunk és a reakciókeveréket gőzfürdőn 30 percig melegítjük. Ezután lehűtjük, vízzel mossuk és vákuumban kb. 30 ml össztérfogatra bepároljuk. A képződő sűrű kristályszuszpenziót szűrjük és benzinnel mossuk. Etanolból történő átkristályosítással tiszta 5-bróm-J3-nitroH3'^klór-4'-(p-klórfenoxi)-száliciianilidet kapunk, amelynek olvadáspontja 150—152 C°. 44. példa: 3,5-dibrómH3'-iklór^4'-^(p-klórfenoxi)-szalicilanilid 72,5 g (0,25 mól) 3,5-dibrómszalicilsavat 55 ml tionilkloriddal ,350 ml benzolban 2 óra hoszszat visszaifolyató hűtő alatt forralunk. A benzol és tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, ezt a maradékot pedig 80 ml benzolban ismét feloldjuk. A benzolos oldatot ezután 10 perc leforgása alatt 62,3 g (0,245 mól) 4-amino-2-klórfenil-p-kló,rfenüéter 250 ml 15%-os nátriumhidroxidban képzett és élénk keverésben tartott szuszpenziójához adagoljuk. A reakciókeveréket a savklorid beadagolása után még 60 percig keverésben tartjuk. Ezután az oldatot 6 pH-értékre állítjuk be, amikoris a nyerstermék az oldatból kiülepszik. Benzol-benzinelegyből való átkristályDsítással tiszta 3,5-dibróm-j 3'-klór-4'^(p-klórfenoxi)-szalicila i nilidet kapunk, amelynek olvadáspontja 1,64—166 C°. 45. példa: 3-nitro-j5-bróm-! 3'-klór-4'-(p-klórfenoxi)-szalicilanilid 9,2 g (0,1 mól) N-metilacetimidilkloridot 150 ml toluolban oldunk és a toluolos oldathoz —10 C°-on 26,2 g (0,1 mól) 3-nitro-5-bró,mszaheilsavat adunfk. A röakcióelegyet 25—30 C°-ra felmelegítjük, ekkor 25,4 g (0,1 mól)' 3-klór-4-p-klórfenoxianilint adunk hozzá. A beadagolás után a reakciókeveréket 20 percig még szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután pedig 30 percig 80 C°-on reagáltatjuk. A nyersterméket metanollal történő hígítással kikristályosítjuk. Aceton-metanol-elegyből történő átkristályosítás után tiszta ;3^nitro-| 5-bróm-3'-klór-4'-(p-klóríe-20
