156736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilanilidek előállítására
156738 35 36 reakcióelegyet forrón szűrjük, a szűrletet pedig vákuumban kb. 25 ml térfogatra bepároljuk. A bepárolt maradékot vízzel hígítjuk, míg a kristályosodás megindul. A kapott 2,4'-diklór-5--nitrobifenilétert először etanolból, majd petroléterből átkristályosítjuk, a tiszta termék olvadáspontja 93 C°. Ezt a terméket az lb) példa szerinti eljárással hidrogénezzük. A kapott nyers 5-ammo-2,4'-dikló:rbifenilétert a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 9 g fent kapott amin, 12,6 g dibrómszalicilsav és 1,45 ml foszfortriklorid 1'50 ml klórbenzolban tartott elegyét keverés közben 3 óra hoszszat vissza'folyató hűtő alatt forraljuk,,, a reakcióelegyet forrón szűrjük, majd olajkonzisztenciáig besűrűsítjük. Az előállított olajat benzolból kristályosítjuk, majd vizes etanolból átkristályosítjuk, így 11 g 3,5-dibróm-4'-klór-3'-(p-klóríe:noxi)-Bzalicilanilid állítható elő, amelynek olvadáspontja 165—467 C°. Ha a fenti műveletet p-klórfenol helyett ekvivalens mennyiségű korábban felsorolt fenolvagy feniltioszármazékkal, továbbá 3,4-diklórnitrobenzol helyett ekvivalens mennyiségű, fentiekben említett bármely halogénnitrobenzollal magismételjük, úgy minden esetben a megfelelő (I) általános képletű szalicilanilidet állíthatjuk elő, amelyben Q szubsztituens az amidnitrogénhez képest meta-helyzetben áll. 35. példa: 3,5-dibróm-4'-i(p-brómbenzolszulfonil)-szali! cilanilid. 28,:2 g 4-amino-4'-brómbifenilszulfon, 25,8 g 3,5-dibrómszalicilsav és 2,5 ml foszfortriklorid 30'0 ml klórbenzolban képzett keverékét élénk keverés közben 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A még forró oldatot szűrjük és a kristályosodás megindulásáig betöményítjük. A kristályokat kiszűrjük és dimetilformamidból átikristályosítjuk. 47 g 3,5-dibróm-4'-(p-brómbenzolszuMonil)-szalicilanilidet kapunk, amelynek olvadáspontja 283—285 C° (bomlik). Ha a fenti műveletet 3,5-dibrómszalicilsav helyett ekvivalens mennyiségű fentiekben említett bármely szalicilsav-származékkal megismételjük, akkor a megfelelő benzottszulfonil-S'zalicilanilidet állíthatjuk elő. A megfelelő szulfonil-származékok pedig úgy képezhetők, hogy a fenti műveletekben bifenilszulfon helyett a megfelelő benzilszulfoxidot használjuk. , 36. példa:. 3,5-dibróm-4'-benzoilszaliícilanilid Az le) példa szerinti műveleteket megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 4-amino-2-klórfeniléter helyett é-amiíno-benzofanont használunk. Ily módon 3,5-dibróm-4'-benzoüszalicilam-10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 lidet állíthatunk elő, amelynek olvadáspontja 220—222 C°. 37. példa: 3,5-dibróm-3'-klór-4'-(p-klórbenziloxi)-szalicilanilid Az le) példa szerinti műveleteket megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 4-amino-2-klórfenil-p-klórifeniléter helyett m-klór-p-(p-klórbenziloxi)-anilint használunk. Így 3,5-dibróm-3'-klór-4'-(p-kló:rbenziloxi)-szalicilanilidet állíthatunk elő, amelynek olvadáspontja 208—209 C°. Ha a fenti műveletekben a benziloxi-származék helyett m-klór-p-t(p-klór: feniletoxi)-anilint alkalmazunk, akkor a megfelelő szali'cilanilid állítható elő. Patkányokat kísérleti úton Fas.ciola hepatica birkamáj métellyel fertőzünk, majd szabványtakarmánnyal etetünk. A fertőzést 12 hétig kifejlődni engedjük. A patkányokat a fertőzés kifejlődése után az alábbi táblázatban feltüntetett egyik hatóanyaggal egy perórális dózisban kezeljük, a hatóanyagot pedig 2% metilcellulózt tartalmazó vizes szuszpenzió formájában alkalmazzuk. A gyógyszerdózis szintje 300 mg/kg állattestsúly. A gyógyszeres kezelésnél az állatok testsúlya kb. 450 g volt. 5 napos kezelés után a patkányokat felbonooljuk és epevezetéküket a fertőzés mértéke szempontjából megvizsgáljuk. A vizsgálati eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: Patkány Hatóanyag Gyógyszerhatás 1 3,5-d:ibró:m-j 4'-(p-brómfenoxi)-iszalicila:nilid teljes* 2 3,5-dibrám-3'-klór-4'• -fenoxiszalicilanilid teljes* Í3 6-nitro~3'-klór-4'H(p-klór-fenO'Xi^szalicilanilid teljes* 4 3,5-dibróm-4'-!(m-metil-p--klórfenoxi)-szalÍ!CÍlanilid teljes* 5 i3,5-dibróm-4'-(p-nitrofenoxi)-szalicilanilid közepes** ; = a jelölés annyit jelent, hogy az epevezetékben található Összes májmétely elpusztult; = a jelölés annyit jelent, hogy az epevezetékben néhány májmétely található. 18
