156714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 156714 4 punk (mely képletben R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-gyök és A, Rí és R2 jelentése a fent megadott). A „kis szénatomszámú alkil-csoport" kifejezésen egyenes- és elágazóláncú, 1—6 szénatomos szénhidrogén-gyökök értendők (pl. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercier butil és hasonlók). A „halogén" kifejezés mind a négy halogént (azaz jódot, brómot, klórt és fluort) magában foglalja. A „kis szénatomszámú alkenil-csoport" kifejezés hasonlóképpen egyenes- és elágazóláncú, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó telítetlen szénhidrogén-gyökökre vonatkozik (pl. allil, metil-allil és hasonlók). Találmányunk értelmében a (II) képletű 1,4--benzodiazepin-N-oxidokat valamely fenil-vegyület fémorganikus sójával való reakcióval közvetlenül (I) általános képletű 5-fenil-4-hidroxi-l,4-foe:nzodiazepin-származékokiká alakítjuk. E só a Benzodiazepin N-oxid nitron funkciójával reagál, mikaris a fenil-gyök az 5 helyzetbe lép be és egyidejűleg az N-oxid hidroxilaminná alakul. Ezáltal egyszerű módszert dolgoztunk ki a benzodiazepin-N-oxidok 5-helyzetben történő fenilezésére. Eljárásunk segítségével egyszerű és közvetlen módon 5-fenil-4-hidroxi-helyettesített benzodiazepineket kapunk, melyek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók. A (II) képletű vegyületek (I) képletű vegyületekké alakítását egyszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a (II) képletű vegyülethez a fémorganikus vegyületet hozzáadjuk. A reakciót inert oldószerben, kb.— 60 C° és kb. 35 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Bár 35 C°nál magasabb vagy —60 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk, ilyen extrém hőmérsékletek alkalmazása csak ritkán célravezető, mivel gyakorlati szempontokból nem célszerűek és külön előnyökkel nem járnak. Reakcióközegként bármely inert szerves oldószer alkalmazható, így pl. szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és hasonlók; klórozott szénhidrogének, mint klórbenzol és hasonlók; éterek, mint itetrahidrofurán, dietiléter, dioxán és hasonlók, vagy más szokásos oldószereik. Fémorganikus vegyületként bármely e definíció alá tartozó vegyület felhasználható. Tipikus fémorganikus fenil vegyületek a Grignard-sók, litiumsók, nátriumsók és hasonlók. Az (I) képletű fenil-helyettesített vegyületek előállításánál fémorganikus fanil-vegyületkánit pl. fanilmagnéziumjodidot, fenillitiumot, klórfenillitiumot, stb. alkalmazhatunk. A fémorganikus vegyületet olyan mennyiségben adhatjuk a (II) képletű vegyülethez, mely. a (II) képletű vegyület teljes mennyiségének (I) képletű vegyületté történő átalakításához szükséges. Fentiek miatt a kb. 1 mol fémorganikus vegyület pro mol (II) képletű N-oxid mennyiségen kívül célszerűen a (II) képletű N-oxidban levő minden aktív vagy reakcióképes hidrogénatomra kb. 1 mól fémorganikus vegyületet alkalmazunk. A fémorganikus vegyület kívánt esetben moláris feleslegben alkalmazható, azaz az 1 mól fémorganikus vegyület pro mol (II) képletű N-5 -oxid mennyiségen kívül kb. 1—4 mol fémorganikus vegyületet adagolhatunk be, az N-oxidban levő minden reakcióképes hidrogénatomra számítva. Amennyiben az (I) képletben A jelentése 10 NH—R4 —N=C— képletű csoport, e vegyületet oxidációval a Journal of Organic Chemistry 26, ig 1111 (1961) (Sternbach et al) irodalmi helyen leírt módon a megfelelő, értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező N-oxiddá alakíthatjuk. Ezen N-oxidok a (III) általános képletnek felelnek meg (ahol Rí, R2, R4 és R5 jelentése a fent megadott). Az i(I) képletű vegyületeik oxidációját a szokásos oxidációs módszerekkel végezhetjük el. Az ilyen oxidáció során az (I) képletű vegyületet inert szerves oldószerben valamely oxidálószerrel kezeljük; oxidálószerként pl. higanyoxidot, 25 káliumbikromátot, mangánoxidöt, krómrtrioxidot, stb. alkalmazhatunk. Az oxidációt általában a fentiekben megadott típusú inert szerves oldószer jelenlétében végezzük el. A reakció foganatosítása során a hőmérséklet és a nyomás s0 nem döntő jelentőségű tényező és szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleteken és/vagy csökkentett nyomásokon dolgozhatunk. Amennyiben az (I) képletben A jelentése 35 : R;S O —N — C— képletű csoport, e vegyületek gyógyászatilag értékes (IV) általános képletű 5-fe-40 nil-helyettesített benzodiazepinekké alakíthatók (mely képletben Rj, R2 és: R5 jelentése a fent meg-, adott). A reakciót célszerűen szerves oldószer jelenlétében, egy mol víz pro mol (I) képletű vegyület eltávolítása céljából dehidratálószer 45 felhasználásával hajtjuk végre. Bármely dehidratálószert, pl. tionilkloridot vagy foszforpentoxidot alkalmazhatunk. A dehidratálást szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, mikoris az (I) képletű vegyület dehidratációja lassan játszó-50 dik le. A reakciót melegítéssel gyorsíthatjuk. A dehidratálási reakciót ezért általában előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hajthatjuk végre. Találmányunk keretein belül továbbá azt ta-55 láltuk, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) képletű benzodiazepineket az 1--helyzetben könnyen alkilezhetjük vagy alkenilezhetjük, miáltal a benzodiazepin-gyűrű 1-helyzetébe alkil-gyököt (pl. metil, etil) vagy alkenil-60 -gyököt (pl. alkil) viszünk be. Ez különösen célszerű foganatosítási mód, mivel az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) képletű Vegyületek könnyen szintetizálhatok. Az alkilezést oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő (IV) 65 képletű vegyületet — előnyösen 1-nátrium-szár-2
