156681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-helyzetben szubsztituált 1-(4-oxo-4-fenilbutil)-piperidin-származékok előállítására
156681 Amerikai szabadalmi leírás Jelen leírás Writhing Writhing R Ri R2 próba ED50 mg/kg R RÍ R2 próba ED50 mg/kg H CH3 OCH3 16 OH CH3 OCH3 3,5 H CH3 . Br 14,5 OH iOH3 Br 0,57 H C3 H 7 Gl — OH C3 ;H 7 CI 27 Az új piperidinszármaziékoknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Nevezetesen kitűnnek erős, nem narkotikus fájdalomcsillapító hatásukkal. Meglepő, hogy a fájdalomcsillapító (hatásuk sokkal erősebb, mint a 3 080 372 számú amerikai szabadalom szerinti hasonló szerkezetű anyagoké, mint az Writhingpróba í[E. Siegmund, R. Cadmus és G. Lu: Proc. Sete. ExptL Biol. Med. 95, 729—731 (1957)] eredményeinek összehasonlításából kitűnik. Az új vegyületek kikészíthetők -bármely gyógyászati célra használatos 'gyógyszerkészítmény, például pilulák, drazsék, tabletták, végbélkúpok, emulziók, oldatok és injekciós oldatok alakjában. A kiindulási anyagok ismert módszerek szerint állíthatók elő. Például 3-;metoxibenzilcianidot gyűrűzáródás közben egy 15 20 25 30 és 19J5 g i(0,O9 mól) 4,4'-diklár-butirofenont 70 ml dimetílformamidban és 175 ml tetraíhidrofuránlban (0,3 g nátriumjodid 'hozzáadásával 24 óra hosszat visszalfolyató (hűtő alatt forralunk. Ezután rotációs bepárlóban bepároljuk, és 600 ml vízbe öntjük. Ekkor a nyers bázis szilárd alakban kiválik. Leszívatjuk, vízzel mossuk, ós megszárítjuk. A kapott 21 g i(az elméletinek 87%r a) bázist számított mennyiségű .(5,1 g) metánszulfonsawal kb. 50 ml etanolban melegítés közben oldjuk, és az oldathoz étert adunk, míg éppen megzavarosodik. 24,5 g li[3-(4-klór-benzoii)-propil]-4j(3-hidroxi^fenil)-j 4-aicetil-piperidin-rnetánszulfonát kristályosodik ki 162— 163,5° olvadásponttal. Etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 23 g tiszta termiéket kapunk 163-—164° olvadásponttal. 2. példa: X / •N-tozil X képletű aniiddal reagáltatunk •— ebben a képletben X egy '/Mialogénetiksoportot jelent — [Eisleb: Chem. Ber. 74, 1433 (1941)]. Ezután éterthasítást végzünk ;(lásd a 679 2181 számú német és a 2i3i6 31112 számú svájci szabadalmi leírást). Az így kapott l-tozil~4-(3-hidroxifenil)-4^ciano-piperidinnel Grignard-reakciót végzünk, mint azt a 4-feml^4-<ciano-piperidinek előállítására többször leírták az irodalomban (például a OT9 281 számú német szabadalomban). (Analóg módon reagáltatható az íl-toziP4jfenil-4-ciáno-piperidin a kiindulási anyagok előállítására.) A keletkezett 1-fbelyzetben tozilezett ketimin az idézett irodalmi helyek szerint detozilezhető, és a ketonná szappanosítható el. Az alábbi példák szemléltetik az eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy annak terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa: l_í[;3^í4_Klór-l benzoil)^propil]-i4-i(3-(hidroxi-fenil)-4^acetilHpiperid:inHmetánszulfonát 13,i2 g (0,06 mól) 4-(i3-hidroxiHfienil5-4-aoetilnpiperidint, 7,i6 g nátriumhidrogénkarbonátot 35 l-j(3-Benzoilpropil)-4H(3Hhidrox:ifenil)-4-propionil-piiperidin-hidroklorid 4,74 g (0,02 mól) 4-(3-metoxi!fenil)-4-propianil-piperidint 5,50 g (0,08 mól) 4-klórbutirofe-40 nonnal, 1,0 g magnéziumhidroxiddal és 0,1 g káliumjodiddal 40 ml etanolban keverés közben 25 óra hosszat visszafolyaitó hűtő alatt forralunk. Lehűlés után a reakciákeveréket leszűrjük, majd kloroformot adunk hozzá, és vízzel több-45 szőr kirázzuk. Magnéziumszulfát fölött való szárítás után a szerves fázist bepároljuk. A nyers il-((3-benzoilpropil)-4-(3-metoxifenil)-4-ipropionilnpiperidinből álló maradékot tízsze-50 res mennyiségű 48i0/o-os vizes hidrogénbromiddal visszalfolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. Ezután a 'reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot víziben felvesszük, és ammóniával meglúgosítjuk. A keveréket kloro-55 farmmal kirázzuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulffát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kevés etanolban oldjuk, és az oldathoz éteres hidrogénkloridot adunk zavarosodásig. így l4(3-! benzoilpropil)-60 -4H(34iidroxiifenil)-'4npropionil-piiperidin-jhidrokloridot kapunk 111—112 C° olvadásponttal, ' 72% hozammal. Az 1. és 2. példában leírttal analóg módon 65 állíthatók elő a következő végtermékek: 2
