156662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinotiazolidin-metánkarbonsavas észter előállítására

7 156662 8 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk.. A két fázis leválasztása után a képződött sárga gyantát metilénkloridban felvesszük, a két szerves kivonatot hatszor 75—75 ml telített nátriumhidrogénkiarhonát-oldattal extraháljuk. Az alkálikus-vizes kivonatokat egyszer 100 ml éterrel mossuk, majd kristályos citromsavval kb. 3—4 pH-értékre megsavanyítjuk és kétszer metilénkloriddal extraliáljuk. Ily módon a kívánt S-tercier-butiloxikaiibonilict-diformilmetil-é^ -diimetil-2-oxoHl-azetidinil^[3,!2-d]-tiazolid:in-eoeteav^2,2,i2^triklóretilésztert nyerjük. A nyersterméket hat lépésben 100 ml benzol és 100 ml 8,0 pH-értékű foszfátpuífer közötti megosztásnak vetjük alá, amikoris mozgóifázisként a pufferoldatot, míg állandó fázisként a benzoics oldatot alkalmazzuk. A termékeket kristályos citromsavval, majd metilénkloridos extrákcióval nyerjük ki a vizes fázisból. Az első három frakcióban a imalléktermékék felgyűl emlenek, míg a három utolsó megosztási lépésből nyert frakciót mégegyszer 100—ilOO ml benzol és kb. 5,3 pH^értékű 50—50 ml foszfát-puffer között öt lépésben megosztásnak vetjük alá. Ez esetben az alsó fázist használjuk mozgáfázisként. Az első két frakcióban a tiszta terméket (A és B izomerek keveréke), a harmadik frakció szennyezett terméket, a negyedik és ötödik frakció pedig melléktermékéket tartalmaz. 4. példa: 12 g 3,3-diformil-tejsav-2,2,:2-triklóretilésztert. 200 ml 1,2-díimetoxi-etánban oldunk, majd 30 perc leforgása alatt a kapott oldatot lassan 800 ml gyenge forrásban tartott oktámhoz adagaljuk. Az oldatba lassú áramban vízmentes nitrogéngázt vezetünk be és beadagolás közben 200 ml, a beadagolás után pedig 100 ml folyadékot ledesztillálunk. Az így kapott sárga oldatot hűtjük és szűrjük. A 3,:3-diformil-ákrilsav-2,2,2-triklóretilésztert tartalmazó szűrlethez 2 g 3-'teíicier-butiloxiikarboinil-j4,4-dÍ!metilazetidinü-J[;3,í2-d]-tiazolidin-2-önt adunk és a keveréket 67,5 óra hosszat keverésben tartjuk. A keverés után a reakciókeveréket 50 C°-on vízsugárszivattyúval elérhető vákuumban 300 ml összférfogatra betöiményítjük és 200 ml éterrel felhígítjuk. ÍAZ oldatot dekantáljuk és ötször 100 ml telített-vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Minden egyes krvonatrészletet 150 ml pentánnal mosunk, múnellett az összes vizes kivonathoz azonos szerves mosóoldatot használunk fel. A vizes fázisokat .minden esetben 250 ml jéghideg metilérikioridba azonnal bekeverjük és a képződött szuszpenziót szilárd citromsavval megsavanyítjuk. A következő nátriumhidrogénkarbonát oldatokat mindig azonos szuszpenzióihoz adjuk és a szuszpenziót szilárd citromsawal azonnal megsavanyítjuk. A szerves fázist leválasztjuk, a savas fázist kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. Ily módon „savas" terméket kapunk. / 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 65 Az éter-aktán-oldatot a pentános oldattal egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, amikoris ,,semleges" terméket nyerünk. Az éter-oktán-oldat dekantálása után nyert gumiszerű anyagot 250 ml metálénkloridbam feloldjuk és ötször 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A képződő öt vizes kivonat mindegyikét citromsavval megsavanyítjuk és .az előbb leírt módon ,,savas:

' termékké feldolgozzuk. A metilénkloridos. oldatot megszárítjuk, amikoris további mennyiségű „semleges" terméket nyerünk. Az egyesített „savas" terméket 110 g savval mosott szilikagélen kromatograiáljuk. Frakció Oldószer Térfogat Eluátum ml g 1—3 97 : 3 benzol-etilacetát 4—9 9 :1 benzol-etilacetát 10—16 9 :1 benzol-etilaeetát 17—19 9 :1 benzol-etilacetát 20—30 9 : íl benzol-etila'oetát 31—37 85 :15 arányú benzol-etilacetát 900 0,055 1800 0.110 2100 0,554 900 0,105 3300 0,283 2100 0,152 A 10—16 frakciókat (szennyezett B-addukt) ellenáramú megosztással 6,8 pH-értékű foszfátpuiffer felhasználásával 13 lépésben tisztítjuk, amikoris állandó fázisként mindenkor 40 ml 1 : 1 arányú benzol-éter-elegyet, mozgófázisként pedig 40 ml puffert alkalmazunk. A vizes fázist mindegyik műveletben citromsawal megsavanyítjuk, -metilénkloriddal extránáljuk és a metilénkloridos kivonatot az éter-benzol-oldattal egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A 6—1(2 lépésből a tiszta 3-tercier-butiloxikarbonilHa-diformilnietiW^-dimetil^-oxo-l-azetidinil-i|]3,!2-d]-tiazolidinTeoetsav-2,:2,:2-triklóretilé3zter B-izomerjét kapjuk. A termék rafravorösabszorpciós spektruma (metilénkloridban) a következő értékeken sávot mutat: 3,2 ti (széles), 3,5 ,« (széles), 5,165 ii (vállképződés), 5,7 ti, 5,88 ix, 6,02 ^ és 6,15 /*. ílcf]D

=—188° +1° (c = 0,72 kloroformban). A 3-terciér-butiloxikarbonil^ct-diforniil-4,4-dimetil^2-oxo-l-azetidinil-i[3,2-<d]-tiazolid:i;n-ecetsav-2,2,2-tri;klór-etilészter A izomerjét a 20—37 frakciókból tiszta formában nyerhetjük ki. Ez utóbbi termék infravörös-abszorpciós sávokat mutat (m'etílérikloridiban) a következő értékeken: 3,2 /x (széles), 3,5 ii (széles), 5,-65 f- (vállképződés), 5,7 ß, 5,9 ,", 6,06 ti és 6,25 [x. [aD]

= —122° ±2° (c = 0,46 kloroformban). A fenti példákban felhasznált kiindulóanyagokat több úton elő lehet állítani, például a következő módszerrel: 33^5 g d-iborkősav, 200 ml frissen desztillált 2,12,2-triklóretanol, 100 ml abszolút toluol és 1,92 g p-toluólszuMonsavhidrát keverékét 12 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a forralás közben képződött 8 ml vizet pedig vízelválasztó leltétben felfogjuk. A 4