156652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-halogén-1,2alfa; 6,7béta-biszmetilén-xxx4-3-ketoszteroidok előállítására

156652 niumoxidot elkülönítés nélkül reagáltatjuk a telítetlen ketonnal —40—100 C° hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. A metüénezes egy további lehetősége abban áll, hogy diazometánt kapcsolunk a A1

-es

és a /l6

-os kettős kötésekre, majd

a pirazolin-gyűrűket termikusan vagy katalitikusan felhasítjuk. A termikus hasítást előnyösen 220—250 C° hőmérsékleten, célszerűen erős vákuumban és inert védőgáz, így nitrogén jelenlétében folytatjuk le. A katalitikus hasítást savas katalizátorok, így fluorbórsav, bórtrifluoréterát vagy különösen perklórsav hatására, szerves oldószerekben, például acetonban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Ezenkívül a hasítás lefolytatható magas forráspontú bázisok, például kinolin vagy anil4

n felhasználásával

is. A kiindulási anyagként használt szteroidok a C és a D gyűrűkön például halogénnel, alkil-, hidroxil-, acil-, alkoxi- és/vagy aciloxi-csoportokkal lehetnek szubsztituálva, keto-csoportokat és/vagy kettős kötéseket tartalmazhatnak, azonban nem lehetnek bennük telítetlen ketoncsoportok. A találmány szerinti eljárással előállítható l,2ct;6,7/J-biszmetilén-szteroidok értékes gyógyászati tulajdonságai folytán gyógyszerekként használhatók, vagy pedig specifikus reakcióképességük következtében értékes hormonanyagok előállításaihoz kiindulási anyagul szolgálhatnak, így például a hidroxi-progeszteronészter biszmetilén-származékai meglepően erős gesztagén és ovulációgátló hatást mutatnak, csupán csekély antiandrogen mellékhatás mellett. Az alábbi 1. és 2. táblázat a 4-klór-l,2ia; 6,7/>-biszmietilén-zl4-pregnén-17«-ol-3,20Hdion-17-acetát

(III) példáján mutatja az új vegyületek kedvezőbb tulajdonságait az ismert gesztagén hatékonyságú 6-klór-/J4'

6

-pregnadiéri-17a-ol-3,20-dion-17-acetáthoz (I) es a 17ia-eti;nil-/j4-ösztrén-17/?-ol-3-on-17-ia'Cetáthoz (II) viszonyítva. A gesztagén hatást az ismert Clauberg-próbával vizsgáltuk. Az 1. táblázatban a pozitív hatás eléréséhez szükséges minimális mennyiséget (küszöbérték) adjuk meg. 1. táblázat Gesztagén hatás nyúl-dteruszom a) Szubkután b) Perorális adagolás adagolás Any ag Küszöb- ,^, . ,, érték R

,f

laÜV mg hates Küszöb- , érték Relatlv mg hatá;s I 0,01 1,0 0,01-^0,03 1 II 0,03 0,3 0,1 0,2 III 0,003 • 3 0,003—0,01 3 10 15 20 S0 35 40 45 50 55 60 65 Az ovuláció-gátlást tubus-vizsgálat útján állapítottuk meg. A 2. táblázatban azt a napi dózist adjuk meg, amelynek adagolása esetén az állatok (nőstény patkányok) 50%-ánál elmarad az ovuláció. - 2. táblázat Anyag a) Szubkután adagolás b) Perorális adagolás •TITT^ / x Relatív Relatív WD5fl

:(mg) ,

hatág

WD

50

(mg)

hatág I II III 0,5 0,1—0,13 0,03—0,1 1,0 i2,,5 7,7 1,0— 3,0 3,0—10,0 0,1— 0,3 1,0 0,3 10,0 A fenti táblázatokból egyértelműen kitűnik, hogy a III-as új biszmetilén-vegyület legalább 3-10-szer erősebb hatékonyságú, mmt az ismert l-es és Il-es gesztagén vegyületek. A találmány szerinti-eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 2,92 g trimetiloxoszulfóniumjodid és 690 mg nátriumhidrid (50%-os olaj szuszpenzió) 55 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 1,77 g 4-klór-zl1

'

4

'

6

-androsztatrién-17/3-ol-3-ont. Szobahőmérsékleten 30 percen át keverés közben hagyjuk lejátszódni a reakciót, majd a reakcióelegyet gyengén ecetsavas jeges vízbe keverjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, semlegesre mossuk és szárítjuk. Izopropiléterből végzett átkristályosítás után 910 mg 4-klór-l,2a;6,7/3-biszmetilén-zl4

-androsztén-H^-ol-S-ont kapunk, 197—197,5 C° olvadásponttal. UV: £274=12 7000. 2. példa 1,5 g 4-klór-zl1

'

4

'

6

-androsztatrién-17/?-ol-3-on-17-acetátot 15 g nitrozometilkarbamidból, 110 ml éterből és 80 ml 40%-os kálilúgból előállított diazometán-oldattal reagáltatunk zárt edényben, szobahőmérsékleten, hét napon át. Ezután a fölös oldószert vákuumban elővigyázatosan lehajtjuk. A visszamaradó b;

sz-pirazolin-vegyületet 60 liter acetonban oldjuk, és keverés közben cseppenként hozzáadunk 3 ml 70%-os perklórsavat. A gázfejlődés befejeződése után tízszeres mennyiségű jeges vízhez keverjük a reakcióele^ gyet, majd a kivált csapadékot szűrjük, metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Szárazra párlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 350 mg 4-klór-l,2ct;6,7/?-biszmetilén-/f'-androsztén-17/3-ol-3-on-17-acetátot kapunk, 181,5—182 C° olvadásponttal; izopropiléterből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 191,5—193 C°-ra emelkedik. UV: £272=11800. 2